BUSSOLA

Buprenorfina + naloxone

 M.Miselli

Classe H OSP 2.

Indicazioni registrate:Trattamento sostitutivo della dipendenza da oppioidi, nell’ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Proprietà farmacologiche
La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori m per gli oppioidi. Nei soggetti non dipendenti, provoca effetti meno intensi, meno euforizzanti e sedativi rispetto a dosi equivalenti di un agonista puro come l’eroina. Nei soggetti tossicodipendenti, la buprenorfina viene utilizzata nella terapia di mantenimento per il suo stretto legame ai recettori m che può ridurre la necessità di oppioidi illegali e prevenire i sintomi da astinenza. E’ caratterizzata dall’“effetto tetto”, per cui all’aumentare della dose gli effetti (es. depressione respiratoria) raggiungono un massimo e un plateau; questo la rende più sicura del metadone in caso di sovradosaggio.
Il naloxone è un antagonista dei recettori m. Somministrato per via endovenosa neutralizza gli effetti degli oppioidi, ma per via sublinguale ha effetti clinici pressoché nulli. Somministrata per via sublinguale, la buprenorfina viene assorbita rapidamente e raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro 90 minuti, con una emivita di circa 32 ore^1,2. Il naloxone, invece, ha una biodisponibilità molto scarsa ed è presente solo in tracce a livello ematico (emivita  1 ora)². Quando l’associazione viene assunta per via sublinguale, il naloxone non sembra modificare le proprietà della buprenorfina ma, se la compressa viene disciolta e somministrata per via endovenosa in soggetti tossicodipendenti, il naloxone può precipitare una crisi di astinenza, agendo da deterrente per l’abuso per via iniettiva.

Efficacia clinica
In Italia, i due farmaci registrati per la terapia di mantenimento della dipendenza da oppioidi sono il metadone e la buprenorfina (Subutex). Sulla base dei dati disponibili, il metadone sembra superiore alla buprenorfina nel numero di pazienti che si mantengono in trattamento e nella riduzione del consumo illecito di oppioidi. Il metadone, però, è più pericoloso in caso di sovradosaggio. Per i due farmaci, gli eventi avversi derivano soprattutto dall’uso improprio: il 15% circa dei pazienti si inietta regolarmente la buprenorfina come sostanza stupefacente dopo aver sciolto la compressa sublinguale, coi rischi collegati (ascessi, epatite virale, HIV) e le complicazioni nella sede di iniezione (trombosi venosa, edema, ulcere necrotizzanti)³. L’aggiunta di naloxone alla buprenorfina ha lo scopo di scoraggiarne la diversione (introduzione sul mercato illegale) e l’autosomministrazione per via endovenosa. A causa del prolungato legame della buprenorfina ai recettori m, il naloxone può, però, non antagonizzare una eventuale depressione respiratoria⁴.  Il metadone è disponibile come sciroppo viscoso ed è difficile da somministrare per via iniettiva.  
Il rapporto 4:1 tra buprenorfina e naloxone è stato deciso sulla base dei risultati di uno studio cross over: a 12 tossicodipendenti, stabilizzati a 60 mg al giorno di morfina, sono state somministrate per via endovenosa tre diverse soluzioni in cui 2 mg di buprenorfina erano associati a 1 mg, 0,5 mg e 0,25 mg di naloxone⁵. I pazienti trattati con le formulazioni con rapporto 2:1 e 4:1 hanno manifestato una sindrome da astinenza più marcata per 30 e 15 minuti.
I dati di efficacia del Suboxone derivano esclusivamente da uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 4 settimane⁶. Nello studio, 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati randomizzati a 16 mg di buprenorfina + 4 mg di naloxone, a 16 mg di buprenorfina o a placebo. Il dosaggio iniziale somministrato ai pazienti assegnati a uno dei trattamenti attivi corrispondeva ad una compressa sublinguale da 8 mg di buprenorfina il giorno 1, seguita da 16 mg (2 compresse da 8 mg) il giorno 2. Dal giorno 3, la terapia dei pazienti randomizzati a Suboxone prevedeva il passaggio alla compressa combinata. I pazienti sono stati sottoposti a osservazione quotidiana in clinica (da lunedì a venerdì) per le valutazioni relative al dosaggio e all’efficacia; per i fine settimana venivano fornite dosi da portare a casa. La percentuale  di campioni di urina, raccolti con frequenza trisettimanale, risultati negativi per gli oppioidi si è dimostrata statisticamente superiore con i due trattamenti attivi rispetto al placebo (5,8%), ma senza differenze tra l’associazione buprenorfina+naloxone (17,8%) e la buprenorfina da sola (20,7%)⁶. Lo studio non indica se gli eventi avversi siano stati più frequenti con l’associazione che con la buprenorfina da sola.
In un follow up condotto su 53 dipendenti da oppioidi, stabilizzati da 6 mesi, trattati con buprenorfina/naloxone in regime ambulatoriale, dopo 2 anni, risultavano ancora in trattamento 20 soggetti (38%)⁷; il 91% dei campioni di urina era negativo per gli oppioidi, le transaminasi non erano aumentate rispetto al basale e il livello di soddisfazione dei pazienti alto.
Le modalità ottimali di counselling e di somministrazione dell’associazione buprenorfina+naloxone non sono state stabilite. In uno studio controllato, randomizzato, della durata di 6 mesi, condotto su 166 pazienti, non sono emerse differenze in termini di percentuali di campioni di urina negativi per gli oppioidi tra un counselling standard e la dispensazione del farmaco una volta o tre volte alla settimana e un counselling intensivo e la consegna  tre volte alla settimana (44% vs. 40% vs. 40%)⁸. Secondo un altro studio, all’inizio del trattamento è preferibile somministrare giornalmente il farmaco sotto controllo e consegnare una quantità sufficiente al trattamento di più giorni ai pazienti stabilizzati anziché fornire più dosi e trasferire i pazienti instabili all’assunzione controllata⁹.
L’EMEA ha richiesto alla ditta produttrice uno studio che confronti il passaggio dalla buprenorfina all’associazione buprenorfina+naloxone verso la continuazione della sola buprenorfina. Le informazioni derivanti da uno studio simile sarebbero state molto utili prima della registrazione del farmaco, non dopo!

Abuso per via iniettiva
In Finlandia, paese nel quale il Suboxone è disponibile dal 2004,  ne è stato verificato l’impatto sul rischio di abuso per via endovenosa¹⁰. Nel corso di due settimane, a 589 tossicodipendenti che partecipavano ad un programma di scambio delle siringhe è stato consegnato un questionario anonimo. Il 68% dei 176 che hanno risposto ha affermato di avere fatto uso almeno una volta del Suboxone per via endovenosa, il 45% più di una volta e l’8% ha sostenuto di iniettarsela più o meno regolarmente. Per l’80% si è trattato di una "brutta" esperienza, mentre il 20% ha dichiarato di non trovare differenze con la sola buprenorfina. Un terzo di quelli che si sono iniettati regolarmente Suboxone ha continuato ad avere "brutte" esperienze.
In due studi in doppio cieco verso placebo, 10 e 8 tossicodipendenti da eroina sono stati trattati con placebo, buprenorfina, naloxone o buprenorfina+naloxone per via endovenosa¹¹ e intramuscolare¹². In entrambi gli studi, la combinazione buprenorfina-naloxone ha indotto una sindrome da astinenza entro mezz’ora dalla somministrazione. In un altro studio cross-over, condotto su 6 ex-eroinomani il rischio di abuso per via endovenosa di buprenorfina (2 mg e 8 mg) e di buprenorfina (8 mg e 2 mg) + naloxone (2 mg e 0,5 mg) è risultato simile¹³.

Effetti indesiderati
Come gli altri oppioidi, la buprenorfina può causare sintomi da astinenza (es. dolori addominali, diarrea, mialgie), stitichezza, nausea, cefalea, insonnia, ansia, nervosismo, sudorazione, soprattutto all’inizio del trattamento. Elevate dosi di buprenorfina raramente possono indurre depressione respiratoria; tuttavia, se associata ad altri farmaci ad azione sedativa, la buprenorfina può provocare depressione respiratoria, coma e morte. La maggior parte dei decessi correlati alla buprenorfina è stata causata da una iniezione di compresse disciolte associate ad una benzodiazepina^4,14.  Sono stati segnalati gravi danni epatici in soggetti dipendenti da oppioidi trattati con buprenorfina sia nelle sperimentazioni cliniche che nel post-marketing¹⁴. Lo spettro delle anomalie varia dall’aumento transitorio asintomatico delle transaminasi  alla insufficienza epatica, alla necrosi, alla encefalopatia epatica.  

Gravidanza
E’ disponibile solo un numero limitato di dati riguardanti l’uso di Suboxone in gravidanza¹⁴. Nel corso degli studi clinici condotti con l’associazione, si sono verificate quattro gravidanze risultanti in tre aborti (di cui uno spontaneo) e un parto a termine con la nascita di un bambino sano¹⁵. Nel post-marketing, risultano essere state trattate 93 donne in gravidanza con 6 aborti spontanei, 5 morti in utero e 4 decessi per immaturità¹⁵. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva¹⁴.

Dosaggio
La posologia va adattata al grado di dipendenza e aumentata progressivamente  sino ad un massimo di 24 mg al giorno. Le compresse devono essere tenute sotto la lingua sino a completa dissoluzione, che in genere richiede da 5 a 10 minuti.

Costo
Suboxone ha lo stesso prezzo della buprenorfina (Subutex). La Schering Plough è l’azienda produttrice di entrambe le specialità. Il brevetto della buprenorfina sta per scadere e presto sarà disponibile la buprenorfina generica ad un costo più basso.