Proprietà farmacologiche

Il pasireotide, un analogo della somatostatina, è il primo trattamento farmacologico approvato per la malattia di Cushing. Esercita la sua azione farmacologica legandosi ai recettori della somatostatina per inibire la secrezione della corticotropina da parte dell’adenoma pituitario. La somatostatina endogena è un ormone peptidico ampiamente distribuito nel sistema endocrino la cui azione è mediata da 5 diversi sottotipi del recettore umano per la somatostatina (hsst1, 2, 3, 4 e 5) che sono espressi in condizione fisiologiche nei diversi tessuti a diversa densità. Le cellule dei tumori corticotropi dei pazienti con malattia di Cushing esprimono i sottotipi recettoriali hsst1, hsst2 e hsst5, con prevalenza di questi ultimi. Il pasireotide si lega con alta affinità a quattro dei cinque sottotipi recettoriali con un alta affinità per il sottotipo 5 (40 volte maggiore dell'ormone endogeno e cinque volte maggiore rispetto agli altri analoghi) presente negli adenomi corticotropi con conseguente inibizione della produzione di ACTH.

Efficacia clinica

La malattia di Cushing, sebbene rara, è una condizione neuroendocrina estremamente disabilitante causata dalla ipersecrezione cronica dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), che, in oltre il 70% dei casi, origina da un adenoma pituitario. Ciò determina una stimolazione delle ghiandole adrenergiche a produrre cortisolo in eccesso. Come conseguenza si possono verificare una serie di manifestazioni metaboliche (obesità centrale, iperglicemia, dislipidemia), cataboliche (assottigliamento della cute, miopatie, osteoporosi, strie rubre), cardiovascolari (ipertensione, embolia polmonare, patologie coronariche, ictus), neuropsichiatriche (ansia, psicosi, depressione, disturbo del sonno), immunosoppressive (aumentato rischio di infezioni), iperadrenergiche (irsutismo, acne, oligomenorrea), ipopituitarie (ipogonadismo, ritardo nella crescita) e mineralcorticoidi (ipertensione, edema, ipocalemia)^1,2. La mortalità è circa 4 volte più elevata rispetto a soggetti di pari età e sesso³. Il trattamento ha lo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo e ripristinare la normale funzionalità di tutti gli organi coinvolti nella condizione di ipercortisolismo. Il trattamento di prima scelta per la malattia di Cushing è rappresentato dall’intervento neurochirurgico di adenomectomia con asportazione selettiva dell’adenoma ipofisario ACTH-secernente. Tuttavia, non tutti i soggetti sono candidati per la chirurgia, o la chirurgia non ha sempre un esito positivo, con un tasso di remissione che va dal 65 al 90%⁴. Il farmaco più comunemente utilizzato nel trattamento dei pazienti con sindrome di Cushing è il ketoconazolo che riduce efficacemente la produzione di cortisolo. Non è più in commercio in Italia ma può essere ancora acquistato dalle aziende ospedaliere ed universitarie presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze o può essere prodotto da alcune farmacie come galenico. Anche il mitotano è efficace nel controllo a lungo termine dell’ipercortisolismo (uso off label) ma gli effetti indesiderati (gastrointestinali e neurologici), la necessità del monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche ed il rischio di iposurrenalismo sono all’origine del suo uso poco generalizzato. L’efficacia di pasireotide è stata valutata in uno studio clinico randomizzato di fase III della durata di 12 mesi in 162 pazienti con malattia di Cushing con malattia persistente o ricorrente o pazienti de novo per i quali non era indicata o che avevano rifiutato la chirurgia. L’end-point principale era rappresentato dalla percentuale di pazienti nei quali il livello di cortisolo libero urinario (UFC) nelle 24 ore si era normalizzato dopo sei mesi di trattamento^5,6. La somministrazione di pasireotide 0,6 mg (N=82) o 0,9 mg (N=80) due volte al giorno ha determinato la normalizzazione di tali livelli in oltre un quarto di tutti i pazienti e ha ridotto significativamente i livelli medi di UFC. In particolare, il 26,3% (IC 95% 16,6-35,9) dei pazienti trattati con pasireotide 0,9 mg due volte al giorno e il 14,6% (IC 95% 7,0-22,3) dei pazienti trattati con pasireotide 0,6 mg due volte al giorno ha raggiunto livelli di normalità di cortisolo libero urinario al sesto mese di trattamento. La percentuale rilevata al 12° mese è risultata simile: 25% e 13,4% nei gruppi trattati con 0,9 e 0,6 mg due volte al giorno, rispettivamente. La normalizzazione dei livelli di cortisolo urinario è risultata molto più evidente nei soggetti con ipercortisolismo lieve o moderato, rispetto a soggetti con livelli al baseline molto più alti di cortisolo urinario. La normalizzazione è stata rapida (circa dopo 1-2 mesi di trattamento in entrambi i gruppi) e si è mantenuta stabile nel tempo (anche a 24 mesi⁷). Un’ulteriore analisi di efficacia sullo stesso campione è stata effettuata classificando i pazienti in base alla risposta ottenuta al terzo mese di trattamento: controllati completamente (UFC ≤1,0 il limite superiore di normalità), controllati parzialmente (UFC >1,0 il limite superiore di normalità ma con una riduzione ≥50% dell’UFC rispetto al basale) o non controllati (riduzione dell’UFC <50%). La proporzione dei pazienti con controllo parziale o totale dell’UFC media al sesto mese di trattamento era del 34% e 41% nei gruppi randomizzati a ricevere 0,6 o 0,9 mg, rispettivamente. I pazienti che non erano controllati nei primi due mesi avevano un’elevata probabilità (90%) di rimanere non controllati nei mesi successivi.

La diminuzione dei livelli di UFC durante il trattamento con pasireotide è stata accompagnata anche dal miglioramento di segni e sintomi clinici e dal miglioramento della qualità di vita. È stata evidenziata infatti una riduzione dei livelli pressori anche in soggetti i cui livelli di cortisolo libero urinario non si erano normalizzati (-6,1 e -3,2 mmHg per la pressione sistolica e diastolica, rispettivamente). Inoltre, la riduzione era maggiore in pazienti che non assumevano terapia antipertensiva (-13,2 e -7,3 mmHg per la pressione sistolica e diastolica, rispettivamente). Si è osservata anche una diminuzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL in pazienti con valori di cortisolo urinario normalizzati, e riduzioni di peso corporeo, BMI e circonferenza vita in tutti i pazienti trattati⁸. L’efficacia e la sicurezza del pasireotide in soggetti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati nei pazienti con età superiore a 65 anni con malattia di Cushing sono limitati ma non sembrano suggerire differenze significative nell’efficacia e nella sicurezza rispetto ai soggetti più giovani.

Effetti indesiderati

I dati relativi alla sicurezza del pasireotide sono scarsi per il limitato numero di pazienti trattati e ancora più scarsi sono i dati sulla sicurezza a lungo termine. In generale, il profilo di tollerabilità del pasireotide è sovrapponibile a quello degli altri analoghi della somatostatina, eccetto che per la più alta frequenza di iperglicemia che dipende dalla ridotta secrezione di insulina e del glucagon-like peptide (GLP-1), un polipeptide insulinotropico, glucosio-dipendente. L’iperglicemia indotta da pasireotide deve essere gestita seguendo le raccomandazioni per il trattamento del diabete mellito con una preferenza nell’utilizzo di farmaci quali gli inibitori del DPP-4 e gli analoghi del GLP-1. I soggetti in trattamento con pasireotide devono essere monitorati per quanto riguarda lo sviluppo di ridotta tolleranza al glucosio (IGT) o di diabete mellito. Nello studio di Colao et al. il trattamento con pasireotide è stato associato ad eventi avversi correlati ad iperglicemia nel 73% dei casi e il 6% dei pazienti ha interrotto il trattamento in seguito a tali eventi. Si è inoltre osservato un aumento medio di HbA1c meno pronunciato nei pazienti con livelli glicemici normali all’inizio rispetto ai pazienti con pre-diabete o con diabete conclamato. Si è osservato un incremento dei livelli medi di glicemia a digiuno entro il primo mese di trattamento seguito da una riduzione ed una stabilizzazione nei mesi seguenti. I valori della glicemia a digiuno e dell’HbA1c generalmente diminuiscono dopo i 28 giorni successivi all’interruzione del pasireotide ma rimangono al di sopra dei valori basali. Nel 45% di tutti i pazienti si è dovuto ricorrere all’utilizzo di farmaci ipoglicemizzanti. Pertanto prima di iniziare il trattamento con pasireotide è necessario valutare la glicemia a digiuno e i livelli di HbA1c. Altri effetti indesiderati frequentemente riportati nei soggetti in trattamento con pasireotide sono i disturbi gastrointestinali come diarrea (54,9%), nausea (46,9%) e dolore addominale (20,4%). Nel 13,6% dei casi è stata riportata una reazione nella sede di iniezione, in termini di dolore localizzato, eritema, ematoma, emorragia e prurito. Con l’uso di pasireotide sono stati riportati casi di bradicardia; è pertanto raccomandato un attento monitoraggio in soggetti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia (bradicardia pregressa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare). In casi sporadici si è osservato un prolungamento dell’intervallo QT, cosa che tuttavia impone una appropriata valutazione della condizione clinica prima di valutare l’utilizzo del farmaco. La colelitiasi è una nota reazione avversa associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata riportata nel 30% dei pazienti trattati con pasireoride, così come l’ipocortisolismo, dovuto ad una soppressione rapida, completa o quasi completa, della secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (riportato nel 10% dei pazienti). Sono infine stati riportati aumenti transitori degli enzimi epatici, in maggioranza asintomatici e di basso grado e aumenti asintomatici di lipasi e amilasi.

Modalità di somministrazione

Pasireotide deve essere somministrato per via sottocutanea, alternando le sedi di iniezione. Le zone da preferire sono la parte superiore della coscia e l’addome. I pazienti devono essere istruiti su come effettuare l’autoiniezione. Nei soggetti che non rispondono alla terapia con pasireotide dopo due mesi dall’inizio della terapia, deve essere considerata l’interruzione del trattamento. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale né in quelli con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 0,3 mg due volte al giorno. La dose massima raccomandata per questi pazienti è di 0,6 mg due volte al giorno. Il pasireotide non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave (Child Pugh C).

Costi

Il costo della terapia è elevato: € 6.000 al mese considerando il prezzo al pubblico. Non esistono altri farmaci con questa indicazione.

Bibliografia

1. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88:5593–602.
2. Tritos NA, Biller BM: Cushing’s disease. Handb Clin Neurol 2014; 124:221–34.
3. Graversen D, Vestergaard P, Stochholm K, et al. Mortality in Cushing’s syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med 2012; 23:278–82.
4. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropindependent Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2454-62.
5. Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing’s disease. N Engl J Med 2012; 366:914–24.
6. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/20120424117969/anx_117969_it.pdf.
7. Bertherat J, Ludlam W, Pivonello R, et al. Long-term use of pasireotide in Cushing’s disease: 24-month safety results from a randomized Phase III study. Endocr 2012; Abstr. 27, P1405.
8. Pivonello R, Petersenn S, Newell-Price J, et al on behalf of the Pasireotide B2305 Study Group1. Pasireotide treatment significantly improves clinical signs and symptoms in patients with Cushing’s disease: results from a Phase III study. Clinical Endocrinology 2014; 81:408–17.

Data di Redazione 12/2014