Proprietà farmacologiche

Alogliptin, autorizzato con procedura centralizzata europea, è il quinto principio attivo appartenente alla classe degli inibitori del DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4) commercializzato in Italia. A differenza degli altri DPP-4, tuttavia, non è autorizzato in monoterapia. L’alogliptin inibisce in modo altamente selettivo l’enzima coinvolto nella degradazione degli ormoni GLP-1 (glucagon-like peptide 1) e GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), ormoni implicati nell’omeostasi del glucosio che vengono rilasciati soprattutto dopo l’assunzione di cibo, stimolando la produzione di insulina da parte del pancreas. L’alogliptin quindi potenzia il rilascio di insulina e sopprime i livelli di glucagone in maniera glucosio-dipendente¹.

Efficacia clinica

Sebbene vi siano differenze in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei diversi inibitori del DPP-4, l’efficacia appare simile. È ciò che emerge da una recente metanalisi² in cui sono stati confrontati alcuni parametri di efficacia e sicurezza, quali le riduzioni di HbA1c, il peso corporeo, le proporzioni di pazienti che avevano raggiunto una HbA1c <7% e che avevano avuto eventi ipoglicemici con i 5 diversi principi attivi, alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin e vildagliptin, associati ad un altro agente ipoglicemizzante. La sola differenza statisticamente significativa emersa riguarda il gruppo in trattamento con alogliptin e metformina, i cui pazienti hanno raggiunto molto più frequentemente una HbA1c <7% rispetto a quelli trattati con saxagliptin e metformina [OR 6,41 (IC95% 3,15–11,98) vs. 2,17 (IC95% 1,56–2,95)]. Si deve tuttavia notare che l’intervallo di confidenza è molto ampio. L’efficacia clinica dell’alogliptin è stata testata in diversi trial in aggiunta ad altri farmaci antidiabetici. In generale alogliptin riduce i livelli di HbA1c di 0,7% con un effetto neutro sul peso corporeo e con una bassa probabilità di episodi di ipoglicemia².

Alogliptin in aggiunta a metformina

Diversi studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza dell’alogliptin somministrato in aggiunta al trattamento con metformina. Il primo di questi, di 26 settimane di durata, prevedeva la valutazione di due diversi dosaggi di alogliptin, 12,5 e 25 mg/die, su 527 soggetti con diabete di tipo 2 con livelli di HbA1c medi al baseline compresi tra 7,9 e 8%³. Lo studio ha evidenziato una diminuzione dei livelli di HbA1c di 0,6% (per entrambi i dosaggi di alogliptin vs. -0,1% nel gruppo trattato con placebo) e di glicemia a digiuno di quasi 20 mg/dl (-19 e -17 mg/dl, per i due dosaggi di alogliptin rispettivamente) già dalle prime settimane di trattamento. I gruppi a confronto non differivano al contrario in termini di incidenza di ipoglicemia (0-1% nei gruppi trattati con alogliptin vs. 3% nel gruppo trattato con placebo). Non sono stati registrati casi di ipoglicemie gravi. Un secondo studio della durata di 2 anni ha valutato l’efficacia di alogliptin vs. glipizide in soggetti trattati con metformina. L’aggiunta di alogliptin 25 mg una volta al giorno ha prodotto miglioramenti di HbA1c rispetto al basale pari a -0,72% rispetto a quella prodotta da glipizide (-0,59%). Un numero maggiore di pazienti che assumevano alogliptin e metformina (48,5%) ha raggiunto i livelli target di HbA1c di ≤ 7,0% rispetto a quelli che assumevano glipizide e metformina (42,8%) (p=0,004). L’effetto della terapia combinata con pioglitazone in aggiunta alla metformina è stato studiato su 1554 soggetti⁴. Dopo 26 settimane, la riduzione di HbA1c era statisticamente inferiore nel gruppo in triplice terapia rispetto a quella del gruppo trattato con la sola combinazione di pioglitazone e metformina (-1,4% vs. -0,9%; p<0,001), sottolineando l’effetto additivo di alogliptin e pioglitazone sul controllo glicemico.

Alogliptin come terapia aggiuntiva a una sulfonilurea

L’aggiunta di alogliptin al trattamento con gliburide ha prodotto, dopo 26 settimane, miglioramenti statisticamente significativi della HbA1c in confronto all’aggiunta di placebo (-0,38% e -0,52% per i dosaggi di 12,5 e 25 mg rispettivamente vs. +0,01% nel gruppo randomizzato a placebo; p<0,001). Complessivamente alogliptin 25 mg ha determinato una riduzione di -0.53% (IC95% -0,73; -0,33) rispetto al placebo in soggetti trattati con sulfoniluree. Proporzionalmente una quota maggiore di soggetti trattati con alogliptin ha raggiunto livelli di HbA1c < 7% rispetto al placebo, a prescindere dal dosaggio⁵.

Alogliptin come terapia aggiuntiva a un tiazolidinedione

La combinazione dell’alogliptin con pioglitazone è stata indagata sia come terapia iniziale sia in soggetti con inadeguato controllo metabolico con solo pioglitazone. In uno studio⁶ i livelli medi iniziali di HbA1c variavano da 8,76% a 8,85% nei diversi gruppi di trattamento. Dopo 26 settimane, la riduzione dei livelli di HbA1c nei soggetti trattati con la combinazione dei due farmaci era di −1,56%, e −1,71% ed era superiore a quella riscontrata con i due farmaci singoli così come la quota di soggetti che aveva raggiunto livelli di HbA1c < 7%. L’aggiunta di alogliptin al trattamento con pioglitazone in pazienti con inadeguato controllo glicemico con solo pioglitazone è stata valutata in un ulteriore studio della durata di 26 settimane ed ha evidenziato una riduzione rispettivamente di 0,66% e 0,80% di HbA1c per i dosaggi di 12,5 e 25 mg, vs. 0,19% con placebo (p<0,0001 per entrambi i confronti con placebo)⁷.

Alogliptin come terapia aggiuntiva ad un tiazolidinedione con metformina

La triplice terapia con metformina e pioglitazone è stata valutata in uno studio di 52 settimane su 800 pazienti con diabete di tipo 2⁸ i cui livelli medi al baseline di HbA1c erano di poco superiori all’8%: la riduzione in termini di emoglobina glicosilata si è avuta in modo lievemente più marcato nel gruppo in trattamento con triplice terapia con alogliptin 25 mg rispetto al gruppo senza alogliptin (-0,70% vs. -0,29%; p<0,001). Allo stesso modo si è osservata una riduzione maggiore nei livelli di glicemia a digiuno nel braccio di trattamento con alogliptin (-14,4 mg/dl vs. -3.6 mg/dl; p<0,01). Gli eventi ipoglicemici si sono verificati nel 4.5% dei pazienti in triplice terapia rispetto ad una percentuale pari al 1.5% riscontrata nei pazienti randomizzati a duplice terapia.

Alogliptin come terapia aggiuntiva a insulina (in aggiunta o meno alla metformina)

L’aggiunta di alogliptin alla terapia insulinica ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in termini di riduzione dei livelli di HbA1c se confrontato con l’aggiunta di placebo (−0,71% rispetto a −0,13% osservato nel gruppo placebo). L’efficacia di alogliptin si osserva dalla ottava settimana di trattamento e rimane stabile per l’intera durata dello studio (26 settimane)⁹.

Pazienti con insufficienza renale

L’efficacia e la sicurezza delle dosi raccomandate di alogliptin sono state indagate analizzando i dati aggregati degli studi principali. La riduzione in termini HbA1c in questo sottogruppo è risultata essere coerente con quella riscontrata nel gruppo con funzionalità renale nella norma¹.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

L’efficacia e la sicurezza di alogliptin in soggetti anziani (≥ 65 anni; n = 455) è stata valutata in un’analisi aggregata di 5 studi ed è stata confrontata con quella del gruppo con età < 65 anni (n = 1911). Non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa in termini di miglioramento del controllo glicemico tra i due gruppi. Inoltre, nel gruppo degli ultrasessantacinquenni, il 45% dei pazienti in trattamento con alogliptin ha raggiunto livelli di HbA1c ≤ 7%; tale quota, nel gruppo al di sotto dei 65 anni, scende al 37%¹⁰. In uno studio più recente su soggetti anziani (65-90 anni) l’alogliptin ha prodotto, dopo un anno di trattamento, una riduzione di HbA1c simile a quella prodotta dalla glipizide, farmaco attivo verso cui è stato confrontato (-0,14% con alogliptin e -0,09% con glipizide). Il miglioramento glicemico così poco evidente è probabilmente da imputare a livelli estremamente bassi di HbA1c al baseline (circa 7,5%). È necessario inoltre tenere presente che il dosaggio della sulfonilurea era relativamente basso (dose media 5,2 mg) e ciò era dovuto al disegno stesso dello studio che prevedeva, in caso di episodio di ipoglicemia, una riduzione del dosaggio senza la possibilità di poterlo successivamente incrementare. Tale motivazione ha portato il comitato autorizzativo europeo a dichiarare che la non inferiorità dell’alogliptin rispetto alla sulfonilurea in aggiunta alla metformina non è stata stabilita. Tuttavia è importante sottolineare come l’incidenza di episodi di ipoglicemia sia stata nettamente inferiore nei soggetti trattati con alogliptin (5,4 vs. 26,0% con glipizide) e in questi stessi pazienti si sia registrata una lieve riduzione nel peso corporeo (−0,62 vs. 0,60 kg)¹¹.

Effetti indesiderati

Alogliptin risulta generalmente ben tollerato in quanto non aumenta il rischio di ipoglicemie e non causa aumento di peso; dagli studi effettuati il profilo di tollerabilità dell’alogliptin non è diverso da quello del placebo. Gli effetti indesiderati più frequenti sono rappresentati da infezioni del tratto respiratorio, rinofaringiti, cefalea, dolore addominale, reflusso gastroesofageo, prurito e rash cutaneo. Un’analisi aggregata dei dati di 12 studi ha evidenziato un’incidenza di episodi di ipoglicemia inferiore in pazienti trattati con alogliptin 25 mg, rispetto ai pazienti trattati con alogliptin 12,5 mg, con controllo attivo o placebo (3,6%, 4,6%, 12,9% e 6,2%, rispettivamente). La maggior parte di questi episodi è stata di intensità da lieve a moderata. L’incidenza di episodi di ipoglicemia grave è stata simile nei pazienti trattati con alogliptin ai due diversi dosaggi, ma inferiore rispetto a quella dei pazienti trattati con controllo attivo o placebo (0,1%, 0,1%, 0,4% e 0,4%, rispettivamente). I pazienti anziani con diabete di tipo 2 sono considerati più suscettibili a episodi di ipoglicemia e in tale sottogruppo l’incidenza totale di episodi di ipoglicemia è stata simile in pazienti di età ≥ 65 anni trattati con alogliptin (3,8%) rispetto ai pazienti trattati di età < 65 anni (3,6%). Nello studio EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin Versus Standard of Care), gli episodi di ipoglicemia sono stati simili nei pazienti randomizzati a placebo (6,5%) e nei pazienti randomizzati ad alogliptin (6,7%) oltre alla cura standard¹². Tassi superiori di ipoglicemia sono stati osservati con triplice terapia con tiazolidinedione e metformina e in combinazione con insulina, come osservato con altri inibitori del DPP-4. In caso di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose inferiore di tiaziolidinedione o metformina. Ad oggi nessuna meta-analisi ha dimostrato un eccesso di rischio di pancreatite acuta associata all’uso di inibitori del DPP-4; in particolare per l’aloglitpin il rischio è risultato essere non significativamente diverso da quello del placebo o di un altro farmaco ipoglicemizzante (OR=0,93; IC95% 0,19-4,62)¹³. Nonostante una recente review abbia concluso che non vi siano rischi di epatotossicità legati all’utilizzo di alogliptin^14,15, i danni epatici continueranno ad essere considerati come potenziale rischio associato al farmaco e pertanto continueranno ad essere monitorati^1,16,17. Inoltre, recentemente, si è ritenuto opportuno considerare come probabile effetto indesiderato dell’alogliptin la comparsa di eritema multiforme oltre agli episodi epidermici esfoliativi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson¹⁸.

Sicurezza cardiovascolare

L’agenzia regolatoria americana Food and Drug Administration (FDA) richiede attualmente per l’approvazione di farmaci per il diabete di tipo 2 che vi siano sufficienti dati relativi alla sicurezza cardiovascolare¹⁹. A tal proposito, lo studio EXAMINE è l’unico trial che ha valutato l’efficacia dell’alogliptin rispetto al placebo nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori su 5.380 soggetti con diabete di tipo 2 e recente episodio di sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio, o ospedalizzazione per angina instabile). Dopo una mediana di follow-up di 18 mesi le percentuali di soggetti che avevano avuto un evento cardiovascolare maggiore nel gruppo in trattamento con alogliptin e in quello di controllo erano simili ed erano rispettivamente di 11,3% e 11,8% (HR=0,96; intervallo di confidenza unilaterale al 99%: 0-1,16)¹². Poco prima della divulgazione dei risultati dello studio EXAMINE erano stati pubblicati i risultati di un’analisi di dati aggregati sulla sicurezza cardiovascolare dell’alogliptin basata su oltre 4.000 pazienti. Il tasso di incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori negli individui trattati con alogliptin non era statisticamente diverso da quello dei soggetti trattati con placebo o altri ipoglicemizzanti (HR=0,635; IC95% 0,0-1,41)²⁰. Infine, in seguito al potenziale rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco emerso nel trial SAVOR-TIMI 53 che testava l’efficacia di un altro inibitore del DPP-4, il saxagliptin, i responsabili dello studio EXAMINE hanno valutato separatamente tale aspetto e hanno evidenziato un eccesso di rischio non statisticamente significativo associato all’uso di alogliptin (HR 1.07; IC95% 0,79-1,46)²¹.

Avvertenze

La dose di alogliptin deve essere stabilita con prudenza in pazienti di età avanzata a causa della potenziale ridotta funzionalità renale in questa popolazione. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il farmaco non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave, pertanto, l’utilizzo in tali pazienti non è raccomandato.

Costi

Il trattamento con alogliptin (25 mg/die) ha un costo annuo di 728 €, a cui si devono aggiungere i costi del farmaco associato (alogliptin a differenza degli altri DPP-4 non è autorizzato in monoterapia). Tuttavia sono in commercio anche associazioni precostituite alogliptin + metformina (Vipdomet) e alogliptin + pioglitazone (Incresync) allo stesso costo di alogliptin.

 Bibliografia

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Data di Redazione 12/2014