Proprietà farmacologiche

Dolutegravir (DTG) è il terzo inibitore dell’integrasi (integrase strand transfer inhibitor) approvato con procedura centralizzata europea, dopo raltegravir (RAL) (Isentress^®) ed elvitegravir (ELV) (non ancora in commercio in Italia), per il trattamento dell’HIV-1 in adulti e bambini di età ≥ 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg¹.

L’integrasi dell’HIV-1 catalizza il processo di inserimento del DNA virale nel genoma dell’ospite. Gli inibitori dell’integrasi, attraverso il legame al sito attivo dell’enzima integrasi, ne bloccano la fase di strand transfer dell’integrazione del DNA retrovirale, fase essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV, impedendo al DNA virale di integrarsi nel DNA delle cellule dell’ospite¹.

DTG dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono in media dopo 2-3 ore; il cibo aumenta l’entità e rallenta la velocità dell’assorbimento anche fino a 5 ore nel caso di cibi ad alto contenuto di grassi. Il farmaco è metabolizzato principalmente attraverso la glucuronidazione mediante UGT1A1 e in minor misura mediante CYP3A. È escreto principalmente nelle feci (in forma immodificata nel 53%) e in misura minore nelle urine (metaboliti 31%; in forma immodificata <1%), con una emivita terminale di circa 14 ore¹, il che consente una sola somministrazione/die a differenza del raltegravir il cui dosaggio abituale negli adulti è di 400 mg due volte/die.

Efficacia clinica

La terapia antiretrovirale (ART) è consigliata a tutti i pazienti con infezione da HIV sia per diminuire il rischio di progressione della malattia sia per prevenire la trasmissione del virus ad altri soggetti. Sono disponibili numerose linee guida per il trattamento dell’infezione da HIV^2-6, concordi sul trattamento di prima linea nei pazienti naive. La ART deve essere una terapia di combinazione (cART), costituita da almeno 3 farmaci antiretrovirali appartenenti a due differenti classi farmacologiche: backbone di due inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI), e un terzo farmaco (anchor) scelto nella maggior parte dei casi in base alla carica virale plasmatica al basale (HIV-RNA) tra inibitore non nucleosidico della trascriptasi inversa (NNRTI), inibitore delle proteasi (PI), inibitore dell’integrasi che catalizza lo strand transfer (INSTI) o antagonista del CCR5.

La scelta del trattamento diventa particolarmente difficile quando il trattamento di prima linea – accuratamente scelto – fallisce (per presenza di una risposta virologica subottimale, di una risposta immunologica insoddisfacente o, in minor misura, di una progressione clinica). In questi casi è necessario ottimizzare il regime terapeutico di mantenimento tenendo conto dei trattamenti assunti in precedenza, dei loro effetti indesiderati, del profilo di resistenza ai farmaci e dell’effettiva compliance del paziente al trattamento. In genere il “regime di mantenimento ottimizzato” è costituito da un PI in associazione ad almeno altri due farmaci antiretrovirali attivi. L’efficacia di DTG è stata valutata:

A. in pazienti naive alla cART (Tabella 1): tre studi clinici (SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO)^7-9 hanno dimostrato che, in termini di impatto sulla carica virale, a 48 settimane i regimi terapeutici contenenti DTG erano non inferiori a quelli contenenti RAL⁷ e superiori a quelli contenenti efavirenz (EFV)⁸ o darunavir/ritonavir (DRV/r)⁹. Anche a 96 settimane DTG si è confermato non inferiore a RAL in termini di soppressione virologica, e superiore nel sottogruppo dei pazienti con viremia al basale >100.000 copie/ml¹⁰.
Sebbene non vi siano evidenze sperimentali al riguardo, nei casi di viremia particolarmente elevata (>500.000 cp/ml) le linee guida ministeriali italiane suggeriscono di privilegiare un regime con inibitori dell’integrasi, in quanto dotati di una più potente e più rapida azione di abbattimento della carica virale⁶.
In tutti e tre gli studi non si è osservata l’insorgenza di mutazioni fenotipiche di resistenza al farmaco. Nello specifico nel gruppo trattato con DTG non si sono osservate resistenze agli inibitori dell’integrasi, NRTI o PI; nel gruppo di controllo si sono invece osservate resistenze agli inibitori dell’integrasi, NRTI o NNRTI. Inoltre nei pochi fallimenti osservati nella prima linea di trattamento con DTG, non si sono osservate mutazioni dovute al trattamento. Complessivamente i risultati suggeriscono che DTG presenta un’elevata barriera allo sviluppo di resistenze, con un effetto protettivo del trattamento di backbone associato.

B. in pazienti in fallimento virologico e resistenti a due o più classi di antiretrovirali, ma naive agli inibitori dell’integrasi (Tabella 1): lo studio SAILING,
della durata di 48 settimane, ha confermato la superiorità di DTG rispetto a RAL e la sua elevata barriera allo sviluppo di resistenze.I risultati dello studio hanno mostrato una minore emergenza di resistenze agli inibitori dell’integrasi: 1% (4/354) vs. 5% (17/361); differenza aggiustata -3,7%; IC95% -6,1 ─ -1,2; p=0,003. Non si sono osservate differenze in termini di complicanze cliniche associate all’infezione HIV¹¹.

C. in pazienti in fallimento virologico e resistenti agli inibitori dell’integrasi (RAL e/o ELV) e ad almeno altre due classi di antiretrovirali (Tabella 2): nonostante in questa popolazione al momento attuale DTG non è stato confrontato con altri trattamenti, nello studio VIKING-3^12,13 il trattamento con DTG, ad un dosaggio doppio in aggiunta al regime di background in fallimento, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa della viremia al giorno 8 rispetto al baseline. La sostenuta risposta virologica è stata confermata alla settimana 24 (sull’intero campione in studio) e ancora alla settimana 48 (su 114 pazienti). In questa popolazione, in assenza della mutazione Q148, l’efficacia di DTG e la sua barriera allo sviluppo di resistenze sembra rimanere inalterata nei confronti della maggioranza dei virus resistenti a RAL e ELV. Tuttavia in presenza della mutazione Q148, l’efficacia di DTG è compromessa, in alcuni casi anche completamente, e la sua barriera di resistenze è ridotta; il livello di riduzione dipende dalla presenza e dal tipo di mutazioni secondarie. Anche il profilo di sicurezza è risultato simile a quello evidenziato negli studi in cui DTG è stato somministrato una volta al giorno.
I risultati preliminari dello studio VIKING-4¹⁴ relativi alla fase in doppio cieco di 8 giorni di trattamento, hanno dimostrano un’attività antiretrovirale di DTG statisticamente superiore al placebo, quindi attribuibile al farmaco in studio e non al regime di fallimento in corso. Inoltre, mentre la resistenza crociata è comune tra RAL e ELV, DTG può conservare la sua attività contro i ceppi di HIV-1 resistenti agli altri inibitori dell’integrasi^2,12. Di conseguenza DTG potrebbe avere un ruolo importante nel trattamento dei pazienti con fallimenti virologici anche in presenza di mutazioni che conferiscono resistenza ad altri inibitori dell’integrasi. Rimane da determinare se DTG debba essere utilizzato prima o dopo altri inibitori dell’integrasi⁶.

 
Tabella 1 – Principali studi clinici in pazienti non resistenti agli inibitori dell’integrasi (INSTI)

*soppressione virologica plasmatica (non rilevabilità di HIV- RNA):HIV-1 RNA <50 copie/ml

Tabella 2- Principali studi clinici in pazienti resistenti agli inibitori dell'integrasi (INSTI)

*soppressione virologica plasmatica (non rilevabilità di HIV- RNA):HIV-1 RNA <50 copie/ml

Effetti indesiderati

Generalmente ben tollerato, ha mostrato un buon profilo di tollerabilità rispetto alla maggior parte degli altri farmaci anchor; inoltre, rispetto a EFV e DRV/r ha mostrato un miglior profilo di dislipidemia^6,8,9.
Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea (18%), nausea (13%) e cefalea (13%). Gli effetti indesiderati del DTG sono simili a quelli del RAL e includono disordini psicologici, cutanei ed epatici. Negli studi clinici sono state descritte in meno dell’1% dei pazienti reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee e a volte disfunzioni d’organo; il DTG dovrebbe essere sospeso definitivamente se si verifica ipersensibilità. Nei pazienti infettati anche con epatite B o C sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi epatiche. La riattivazione dell’infezione del virus dell’epatite B o C sembra essere attribuito ad una sindrome da immunoricostituzione (immune restoration syndrome) che risulta più frequente con DTG rispetto agli altri antiretrovirali¹⁵.
Allo scopo di valutare ulteriormente il rischio di epatotossicità e la frequenza di reazioni di ipersensibilità, il titolare AIC si è impegnato a condurre uno studio osservazionale di coorte prospettico¹.

Avvertenze

Gravidanza e allattamento. Non è noto l’effetto di DTG in gravidanza, né se venga escreto nel latte materno. Sulla base di studi sugli animali, è stato classificato nella categoria B per l’impiego in gravidanza (non evidenza di rischio in studi su animali) e si raccomanda che le donne non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza^1,16.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite nei bambini di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 40 kg. I dati disponibili in presenza di resistenza agli inibitori dell’integrasi sono insufficienti e non permettono di raccomandarne l’uso¹.

Anziani (≥65anni). I dati disponibili sono limitati, ma non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani¹.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (CrCl<30 ml/min, non in dialisi) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei soggetti in dialisi, nonostante non siano attese differenze nella farmacocinetica in questa popolazione¹.

Compromissione epatica. Se lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Se grave (Child-Pugh grado C), poiché non ci sono evidenze disponibili, DTG dovrebbe essere usato con cautela¹.

Interazioni

Come gli altri antiretrovirali, anche il DTG può essere coinvolto in numerose interazioni farmacocinetiche con diversi meccanismi. DTG inibisce il trasportatore OCT2 di cationi organici renali, la secrezione di creatinina sierica e i farmaci eliminati da OCT2, con conseguente rischio di aumento delle loro concentrazioni. Pertanto potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose di metformina (per evitare rischi di sovradosaggio) ed è controindicato l’uso concomitante del farmaco antiaritmico dofetilide¹ (non in commercio in italia).
I cationi polivalenti (es. sucralfato, medicinali tamponati, integratori di calcio, magnesio e ferro) possono ridurre l’assorbimento di DTG; pertanto in caso di terapia concomitante dovrebbe essere assunto 2 ore prima o 6 ore dopo questi farmaci¹.
Gli induttori di UGT1A o CYP3A (es. efavirenz, etravirina, fosamprenavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir o rifampicina) possono ridurre i livelli sierici di DTG, con conseguente riduzione della sua efficacia. Se co-somministrati, il dosaggio di DTG deve essere raddoppiato: 50 mg due volte/die¹.
Rispetto agli altri antiretrovirali, poiché DTG non presenta interazioni CYP3A4-dipendenti, può essere utilizzato in associazione ai contraccettivi orali⁶.

Costo

Il costo del trattamento dipende dal numero di somministrazioni giornaliere richieste. Al dosaggio di 50 mg/die il costo mensile, considerando il prezzo di cessione alle strutture pubbliche SSN, è pari a € 450,17, costo che ovviamente raddoppia se è richiesta la somministrazione di 2 cpr/die. Il costo mensile è simile a quello del raltegravir (€ 438,86).

Bibliografia

1. Tivicay. Assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002753/0000. EMA/CHMP/772068/2013, 21 November 2013. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 21/02/2015). 
2. Farmaci per l’infezione da HIV. Treatment Guidelines 2014; 12(5):25-36. 
3. Gunthard HF, Aberg JA, Eron JJ et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection 2014 Recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel. JAMA 2014; 312(4):410-25.
4. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Disponibile sul sito http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/Adultand AdolescentGL.pdf. (ultimo accesso 13 febbraio 2015).
5. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines. Version 7.1, November 2014. Disponibile sul sito http://www.eacsociety.org (ultimo accesso 14 febbraio 2015).
6. HIV/AIDS Italian Expert Panel. Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali e sulla gestione diagnostico-clinica delle persone con infezione da HIV-1. Dicembre 2014. Disponibile sul sito http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2261_allegato.pdf (ultimo accesso 14 febbraio 2015). 
7. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N et al. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013; 369(19):1807-18.
8. Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013; 381(9868):735-43.
9. Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014; 383(9936):2222-31.
10. Raffi F, Jaeger H, Quiros-Roldan E et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013; 13(11):927-35.
11. Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013; 382(9893):700-8.
12. Eron JJ, Clotet B, Durant J et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravir-resistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING Study. J Infect Dis 2013; 207(5):740-8.
13. Castagna A, Maggiolo F, Penco G et al. Dolutegravir in antiretroviral-experienced patients with raltegravir- and/or elvitegravir-resistant HIV-1: 24-week results of the phase III VIKING-3 study. J Infect Dis 2014; 210(3):354-62.
14. Akil B, Blick G, Hagins DP, et al. Dolutegravir versus placebo in subjects harbouring HIV-1 with integrase inhibitor resistance associated substitutions: 48-week results from VIKING-4, a randomized study. Antivir Ther 2014 Oct 16. doi: 10.3851/IMP2878. [Epub ahead of print].
15. Dolutegravir. The third HIV integrase inhibitor: one more option.
16. Dolutegravir per l’infezione da HIV. The medical letter 2013; 23:92-3.

Data di Redazione 12/2014