Proprietà farmacologiche

Mirabegron è il primo di una nuova classe di farmaci, gli agonisti dei recettori adrenergici beta-3, registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dei sintomi dell’urgenza, aumentata frequenza della minzione e/o incontinenza da urgenza in pazienti adulti con sindrome della vescica iperattiva ¹. Stimolando i recettori beta-3 della vescica, mirabegron determina il rilassamento della muscolatura liscia, aumentando il volume medio di svuotamento per minzione e diminuendo la frequenza delle contrazioni che non portano allo svuotamento ². Dopo somministrazione per via orale della compressa a rilascio prolungato, mirabegron raggiunge il picco di concentrazione plasmatica tra le 3 e le 4 ore. Viene metabolizzato attraverso molteplici vie (dealchilazione, ossidazione, glucuronidazione e idrolisi) che vedono parzialmente coinvolti gli enzimi epatici CYP3A4 e CYP2D6: il 30% dei metaboliti non è farmacologicamente attivo. L’emivita è di circa 50 ore. L’eliminazione renale avviene principalmente attraverso la secrezione tubulare attiva insieme alla filtrazione glomerulare ². Nei pazienti con compromissione renale lieve (GFR da 60 a 89ml/min) e moderata (GFR da 30 a 59ml/min), i livelli ematici aumentano rispettivamente del 31% e 66%, rendendo necessario un dimezzamento della dose ². Analogo provvedimento va adottato nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (Classe A e B di Child-Pugh) nei quali le concentrazioni plasmatiche risultano aumentate del 19% e 65% ².

Efficacia clinica

L’efficacia di mirabegron è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 12 settimane, che hanno incluso pazienti prevalentemente di sesso femminile (72%), con una età media di 59 anni, con sintomi di urgenza e frequenza associati a sindrome della vescica iperattiva ^1,3,4. Nei criteri di ingresso era previsto un numero minimo di 8 minzioni nelle 24 ore e 3 o più episodi di urgenza nei 3 giorni precedenti. La metà (52%) dei pazienti era già stata trattata in passato con farmaci antimuscarinici. Mirabegron è stato utilizzato alla dose di 50 e 100mg al giorno. In uno studio, 495 pazienti sono stati trattati con tolterodina a rilascio controllato (4mg/die) come controllo attivo (non come confronto) ³. Le misure di esito principali erano rappresentate dalla variazione del numero medio di episodi di incontinenza per 24 ore alla fine del trattamento e del numero medio di minzioni nelle 24 ore in base a un diario completato nell’arco di 3 giorni. End point secondari erano gli episodi di incontinenza da urgenza, il volume di svuotamento medio e la qualità della vita. Sono stati pubblicati solo i risultati di due studi ³, ⁴; il terzo è incluso del dossier registrativo dell’EMA¹. I risultati relativi alla dose registrata di 50mg di mirabegron sono presentati nella Tabella.

Al termine delle 12 settimane di trattamento, nei tre studi la variazione media rispetto al placebo negli episodi di incontinenza nelle 24 ore è stata di 0,4 rispetto ad un valore al basale di 3, mentre nel numero di minzioni, in media 12 al basale, la variazione è stata di 0,6 in due studi e 0,4 nel terzo. Tutte le differenze sono statisticamente significative, ma di scarsa rilevanza clinica. Uno degli RCT non riporta la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la continenza al termine del trattamento ⁴. In un altro RCT, la differenza nella percentuale di responders (incontinenti all’inizio dello studio diventati continenti al termine) non è risultata diversa tra mirabegron e placebo (45% vs 41%)³. Il miglioramento della qualità di vita in riferimento alla salute è risultato significativo rispetto al placebo in alcuni parametri (capacità di affrontare il problema dell’incontinenza, livello di preoccupazione, qualità del sonno), ma non in altri (grado di interazione sociale)⁴.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con mirabegron 50 mg nel corso dei tre studi clinici registrativi sono state tachicardia e infezioni del tratto urinario, che si sono verificare rispettivamente nell’1,2% e 2,9% dei pazienti ² . Nei pazienti che avevano ricevuto mirabegron è stato osservato un aumento medio di un battito per minuto e di circa 1 mmHg di pressione arteriosa (sistolica/diastolica) ². Tra gli eventi avversi più gravi sono stati segnalati casi di fibrillazione atriale (0,2%). Per valutare la sicurezza di mirabegron è stato condotto uno studio della durata di 1 anno che ha coinvolto 2.444 pazienti con vescica iperattiva, l’81% dei quali aveva già partecipato ad uno studio precedente di 12 settimane ⁵. Dopo un periodo di wash out di 2 settimane, i pazienti sono stati randomizzati a mirabegron (50mg e 100mg) o a tolterodina a rilascio controllato (4mg). L’end point primario era rappresentato dalla incidenza e dalla gravità degli eventi avversi correlati al trattamento. La percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati è stata simile tra i due gruppi: 5,9% con mirabegron e 6,4% con tolterodina. Ad eccezione della secchezza della bocca, risultata più frequente con tolterodina (8,6% vs 2,3%), gli altri effetti indesiderati hanno avuto una incidenza simile ⁵ .

Avvertenze

Nel corso degli studi clinici, la somministrazione di mirabegron non ha causato un prolungamento del tratto QT clinicamente rilevante, ma il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT o in trattamento con medicinali noti per aumentare l’intervallo QT in quanto esclusi dagli studi².

Costi

Il trattamento con mirabegron (50mg/die) ha un costo annuo di circa 819 euro, a totale carico del paziente. Un analogo trattamento con un anticolinergico, prescrivibile a carico del SSN, (es. tiotropio 4mg/die), ha un costo di circa 972 euro.

Bibliografia
1. European Medicines Agency (EMA). CHMP European Assessment Report. Mirabegron (Betmiga). Procedure no. EMEA/H/002388. www.ema.europa.eu
2. Betmiga. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)
3. PKhullar V et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3- adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol 2013; 62:283-95
4. Nitti V et al. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol 2013; 189:1388-95
5. Chapple CR et al. randomized, double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist in overactive bladder. Eur Urol 2013; 63:296-305

 Data di Redazione 12/2013