Proprietà farmacologiche

L’eplerenone è un anti-aldosterone registrato tramite procedura di mutuo riconoscimento per il trattamento della disfunzione ventricolare sinistra grave e insufficienza cardiaca secondarie ad un infarto miocardico recente. L’eplerenone è un antagonista del recettore dell’aldosterone con proprietà simili a quelle dello spironolattone, ma con una maggiore selettività recettoriale¹. L’aldosterone gioca un ruolo importante nella fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca: causa ritenzione di sodio ed eliminazione di magnesio e potassio e può contribuire all’attivazione del sistema simpatico, all’inibizione del parasimpatico e alla fibrosi di cuore e vasi. Dopo somministrazione orale l’eplerenone raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2 ore². Completamente metabolizzato a livello epatico dall’enzima CYP3A4 a composti inattivi, viene eliminato soprattutto con le urine (67%) e in parte con le feci (32%). L’emivita è di circa 3-5 ore.

Efficacia clinica

Le evidenze a supporto della efficacia dell’eplerenone provengono da un unico studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 3 anni (studio EPHESUS), condotto su 6.632 pazienti con infarto acuto del miocardio, disfunzione ventricolare sinistra (misurata in base alla frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF ≤40%) e segni clinici di scompenso cardiaco e/o diabete mellito³. I diabetici con disfunzione ventricolare sinistra, anche se non presentavano segni di insufficienza cardiaca sono stati inclusi perché hanno un rischio di eventi cardiovascolari sovrapponibile a quello di pazienti non diabetici con insufficienza cardiaca. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con creatininemia superiore a 2,5mg/dl o con una kaliemia superiore a 5 mEq/l o in trattamento con diuretici risparmiatori di potassio. La maggior parte dei pazienti assumeva una terapia standard post-infarto: un ACE-inibitore o un sartano (87%), un beta-bloccante (75%), aspirina (88%) e una statina (47%). Solo il 60% dei pazienti assumeva un diuretico, il che lascia supporre come in molti casi l’insufficienza cardiaca fosse lieve e/o transitoria. Nell’arco di 3-14 giorni successivi ad un infarto miocardico acuto, i pazienti sono stati trattati con placebo o con eplerenone alla dose iniziale di 25mg una volta al giorno (portata a 50mg dopo 4 settimane). Le principali misure di esito erano due: la mortalità per tutte le cause e un esito composito comprendente mortalità od ospedalizzazione per cause cardiovascolari. Complessivamente, il 15% dei pazienti di entrambi i gruppi ha sospeso il trattamento, in un terzo dei casi per la comparsa di effetti indesiderati. Dopo 16 mesi si sono registrati 554 decessi nel gruppo placebo (16,7%) e 478 nel gruppo eplerenone (14,4%), mentre il 26,7% dei pazienti trattati con eplerenone e il 30% di quelli trattati con placebo hanno raggiunto l’end point combinato di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione. Le riduzioni assolute del rischio di morte e di mortalità cardiovascolare/ospedalizzazione sono rispettivamente del 2,3% e del 3,3%³. Questo significa che occorre trattare 44 pazienti per 16 mesi per evitare un decesso e 33 pazienti per evitare una morte o una ospedalizzazione per cause cardiovascolari. Un quarto delle morti verificatesi nel gruppo placebo durante lo studio è avvento nei primi 30 giorni successivi alla randomizzazione. L’analisi dei dati relativi a questo periodo, prevista nel disegno dello studio, indica che l’eplerenone riduce questa mortalità precoce: 3,2% vs 4,6% con placebo⁴. Durante i primi 30 giorni, l’eplerenone non ha invece diminuito in modo significativo le morti o le ospedalizzazioni per cause cardiovascolari (8,6% vs 9,9% con placebo)⁴. La riduzione della mortalità totale è risultata significativa anche in tre sottogruppi predefiniti di pazienti (con meno di 65 anni, ipertesi, trattati con ACE-inibitori più betabloccanti), mentre la differenza rispetto al placebo non ha raggiunto la significatività statistica nei pazienti con più di 75 anni, nei diabetici senza segni di scompenso cardiaco e nei soggetti non ipertesi.

Effetti indesiderati

Nello studio, dopo un anno la creatininemia media è aumentata di 0,06mg/dl con eplerenone vs 0,02mg/dl con placebo³. L’incidenza di iperkaliemia grave (potassio sierico ≥6 mmol/l) è stata statisticamente superiore nel gruppo trattato con eplerenone (5,5% vs 3,3% nel gruppo placebo) e ha portato alla ospedalizzazione di 12 pazienti (vs 3 con placebo)³. Il rischio di iperkaliemia aumenta in presenza di ridotta funzionalità renale². L’ipokaliemia (potassio < 3,5 mmol/l) è risultata invece meno frequente con eplerenone (8,4% vs 13,1%). Secondo la scheda tecnica (RCP), oltre alla iperkaliemia, gli eventi avversi che hanno interessato tra l’1% e il 10% dei pazienti sono capogiri, ipotensione, nausea, diarrea, rash e anormalità della funzionalità renale². L’incidenza di ginecomastia è stata simile con eplerenone e placebo (0,5% vs 0,6%), così come l’incidenza di impotenza negli uomini (0,9% vs 0,9%) e di mastodinia nelle donne (0,1% vs 0,3%)³.

Controindicazioni

L’eplerenone non va somministrato nei pazienti con una kaliemia superiore a 5mmol/l, una clearance della creatinina inferiore a 50ml/min o una insufficienza epatica grave (Child-Pugh C), nei pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio²

Interazioni

L’eplerenone viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, di conseguenza i pazienti che assumono potenti inibitori di questo enzima (es. itraconazolo, ritonavir, claritromicina) non devono iniziare un trattamento col farmaco². Nei pazienti in trattamento con inibitori deboli-moderati del CYP3A4 (es. eritromicina, diltiazem, verapamil, fluconazolo) il dosaggio di eplerenone non deve superare i 25mg al giorno ². L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, iperico) con eplerenone non è raccomandato perché ne riduce significativamente i livelli plasmatici ². L’eplerenone non deve essere somministrato insieme al litio (per il rischio di tossicità da litio), ciclosporina e tacrolimus (che possono causare insufficienza renale e iperkaliemia)².

Costo

Il costo per il SSN nazionale di un anno di trattamento con eplerenone (50mg/die) è di 891 euro rispetto a 48 euro con spironolattone (Aldactone 25mg/die).

Bibliografia
1. Eplerenone in Martindale. The Complete Drug Reference. 35th ed. The Pharmaceutical Press 2007; pag. 1149-50
2. Inspra. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)
3. Pitt B et al Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. New Engl J Med 2003; 348:1309-21 + letters 349:88-9
4. Pitt B et al. Eplerenone reduces mortality after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. J Am Cardiol 2005; 46:425-31

 Data di Redazione 12/2013