Proprietà farmacologiche

La ceftarolina fosamil è una cefalosporina, definita di 5a generazione, registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti (cSSTI) e della polmonite acquisita in comunità (CAP)¹.In vitro, la cefarolina esplica un’azione battericida (inibizione della sintesi della parete cellulare) nei confronti dei patogeni Gram-positivi come gli streptococchi e gli stafilococchi, compreso lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) grazie alla elevata affinità per le proteine leganti le penicilline (PBP) mutate presenti in questi microrganismi. Il farmaco è attivo anche nei confronti di alcuni batteri Gram-negativi come l’Haemophilus influenzae e laKlebsiella pneumoniae coinvolti nelle cSSTI e di alcuni anaerobi. Risulta invece inattivo contro gli enterococchi, lo Pseudomonsas aeruginosa e i batteri cosiddetti atipici ^1,2.Ceftarolina fosamil è un profarmaco che viene convertito nella forma attiva nel plasma dagli enzimi fosfatasi. La ceftarolina viene eliminata principalmente con le urine dopo idrolisi dell’anello beta-lattamico che porta alla formazione di un metabolita microbiologicamente inattivo. L’emivita media è di circa 2,5 ore.Nei pazienti con insufficienza renale di entità moderata (clearance della creatinina da >30 a ≤50ml/min), la dose va ridotta a 400mg ogni 12 ore ². Non ci sono dati per formulare raccomandazioni in merito all’aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale grave ².

Efficacia clinica Polmonite acquisita in comunità

Due studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, hanno confrontato la ceftarolina (600mg e.v. ogni 12 ore) col ceftriazone (1g e.v. ogni 24 ore) nel trattamento della polmonite acquista in comunità ^{3, 4}. Nei due studi, condotti ciascuno su poco più di 600 pazienti ospedalizzati, non è stato possibile dimostrare una maggiore efficacia della ceftarolina, avendo entrambi gli studi l’obiettivo della “non inferiorità”. Le differenze rilevate tra le due cefalosporine in termini di tasso di guarigioni e di eradicazioni microbiologiche non sono state statisticamente significative. Secondo l’analisi combinata dei due studi, la percentuale di pazienti guariti a distanza di 8-15 giorni dal termine del trattamento (durato da 5 a 7 giorni) è risultata leggermente più alta con la ceftarolina: 82,6% vs 76,6% con ceftriaxone⁵. Il ceftriaxone, tuttavia, non è stato utilizzato alla dose di 2g al giorno come raccomandato da tutte le linee-guida nei pazienti con polmonite che giustifichi il ricovero in ospedale¹. In termini di trasferibilità dei risultati, va detto inoltre che dagli studi sono stati esclusi i pazienti con prognosi peggiore: soggetti immunocompromessi, ricoverati presso le unità di terapia intensiva o sottoposti a ventilazione meccanica, con malattia polmonare sottostante grave o con infezione sostenuta da S. aureus resistente alla meticillina o da P. aeruginosa ¹.

Infezioni gravi della cute e dei tessuti molli (cSSTI)

Gli studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti nel trattamento delle infezioni gravi della cute e dei tessuti molli sono tre, tutti di “non inferiorità”. Due studi hanno confrontato la ceftarolina con l’associazione vancomicina + aztreomam ^6,7; uno, non pubblicato, presente nel dossier registrativo presentato all’EMA¹, ha confrontato la ceftarolina col linezolid. Le principali caratteristiche degli studi e i risultati sono riassunti nella Tabella.

Nella maggior parte dei casi, le infezioni consistevano essenzialmente in celluliti profonde, ascessi richiedenti un drenaggio chirurgico o ferite infette; sono stati esclusi i pazienti con infezioni da Pseudomonas aeruginosa o da anaerobi: soggetti immunocompromessi, con fascite necrotizzante, ulcere da decubito o del piede diabetico. Nei due studi principali, il 40% dei pazienti era già stato trattato con un antibiotico per l’infezione in corso.I risultati e la relativa analisi dei dati aggregati ⁸ dimostrano una sostanziale equivalenza tra ceftarolina e gli antibiotici di confronto. Anche nei pazienti con infezione documentata da MRSA (un terzo circa), i tassi di guarigione clinica con ceftarolina e vancomicina + aztreonam sono risultati simili (91% vs 93%) ⁶, quando non sovrapponibili (95% vs 95%) 7.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della ceftarolina si basa sui dati relativi più di 1.400 pazienti trattati col farmaco. Negli studi “testa a testa” col ceftriaxone, l’incidenza complessiva degli effetti indesiderati e degli eventi più gravi è stata simile: rispettivamente 47% e 11,3% con ceftarolina vs 45,7% e 11,7% con ceftriaxone, così la frequenza dei decessi (2,4% vs 2,0%)9. Analogo è risultato anche il tasso di drop out (4,4% vs 4,1%), causato principalmente dalla comparsa di reazioni di ipersensibilità. Gli eventi avversi che sono stati rilevati con maggiore frequenza nel gruppo ceftarolina rispetto al gruppo ceftriaxone sono stati la diarrea (4,2%), la cefalea (3,4%) e l’insonnia (3,1%) ⁹. L’analisi integrata degli studi effettuati nel trattamento delle cSSTI indica una analoga tollerabilità tra ceftarolina e l’associazione tra vancomicina e aztreonam⁸. Le reazioni avverse complessive e quelle più gravi hanno avuto infatti una incidenza simile: 44,7% e 4,3% vs 47,5% e 4,1% ⁸. Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati i disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) con 13,7% nel gruppo ceftarolina e 11,5% nel gruppo vancomicina+aztreonam, la cefalea (5,2% vs 4,5%), il prurito e i rush cutanei (6,7%vs 10,7%)⁸. Una infezione da Clostridium difficile si è verificata in due pazienti del gruppo ceftarolina e in un paziente del gruppo vancomincina+aztreonam ⁸.

Gravidanza

In studi condotti sull’animale (ratto), la somministrazione di ceftarolina fosamil durante l’organogenesi ha comportato variazioni del peso fetale e ritardo dell’ossificazione. In assenza di dati sull’impiego nella donna incinta, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) raccomanda cautelativamente di evitare l’impiego di ceftarolina fosamil durante la gravidanza ².

Costo

Di seguito viene proposto il confronto dei costi con gli antibiotici alternativi, tutti somministrati per via endovenosa per un periodo da 7 a 4 giorni.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Zinforo (ceftaroline fosamil). Procedure No EMEA/H/C/002252. 21 June 2012. www.emea.europa.eu
2. Zinforo. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)
3. File TM jr et al. FOCUS 1: a randomized, double-blinded, multicentre, phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (suppl.3):iii9-32
4. Low DE et al. FOCUS 2: a randomized, double-blinded, multicentre, phase III trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil verus ceftriaxone in community acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (suppl.3):iii33-44
5. File TM jr et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2 : randomized, double-blind, multicenter phase 3 trial of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51:1395-405
6. Corey GR et al. CANVAS 1 : the first phase III, randomized, double-blind, study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 2010; 65 (suppl.4):iv41-51
7. Wilcox MH et al. CANVAS 2: the second phase III, randomized, double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with complicated skin and skin structure infections. J Antimicrob Chemother 2010; 65 (suppl. 4):iv53-65
8. Corey GR et al. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: Phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam. Clin Infect Dis 2010; 51:641-50
9. Rank DR et al. Integrated safety summary of FOCUS 1 and FOCUS 2 trials: phase III randomized, double-blind studies evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of patients with community acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (suppl.3):iii:53-9

 Data di Redazione 12/2013