BUSSOLA

Indicazioni approvate: Riduzione della frequenza delle recidive nei pazienti deambulanti (cioè in grado di camminare senza aiuto) affetti da sclerosi multipla (SM) recidivante, con fasi di remissione, caratterizzata da almeno due attacchi di disfunzione neurologica nel precedente periodo di due anni. Copaxone non è indicato in pazienti affetti da SM progressiva primaria o secondaria.

Proprietà farmacologiche
Il glatiramer acetato è un polipeptide sintetico contenente quattro aminoacidi presenti in natura (acido l-glutammico, l-lisina, l-alanina e l-tirosina), simile alla proteina basica della mielina. Il suo esatto meccanismo d'azione nella SM è sconosciuto, ma si ritiene che il glatiramer possa agire attraverso l'induzione di T-helper che, a loro volta, interagiscono con il tessuto neuronale danneggiato, promuovendo così il rilascio di citochine antinfiammatorie¹.
La SM è una malattia demielinizzante del SNC di natura probabilmente autoimmunitaria. E' la causa più frequente di disabilità cronica da patologia neurologica nel giovane adulto^2,3. L'età di insorgenza è compresa tra i 20 e i 40 anni e le donne sono colpite in misura doppia rispetto agli uomini^2,3. In Italia, le percentuali di prevalenza, mediamente superiori a 30 casi per 100.000 abitanti, con tassi di incidenza compresi tra 1,9 e 3,7, collocano il nostro paese tra le aree ad alto rischio di malattia⁴. All'esordio, a prevalere sono i sintomi motori e sensitivi (es. parestesie, perdita di forza, rigidità o affaticabilità) ad uno o più arti e i disturbi visivi. Altri segni iniziali comprendono disturbi dell'andatura, disfunzioni vescicali, vertigini. Nella maggior parte (80-90%) dei pazienti, la SM si presenta con riacutizzazioni ricorrenti dei sintomi e dei segni neurologici della durata di giorni o settimane seguite da remissioni complete (malattia recidivante-remittente)². Dopo circa 10 anni, nella metà di questi pazienti, la malattia evolve in modo tipico e progressivo sino a causare una invalidità permanente e ingravescente (malattia progressiva secondaria)². Il 10% circa dei pazienti presenta sintomi progressivi fin dall'inizio, senza recidive e remissioni (malattia progressiva primaria)². Alcuni pazienti, infine, hanno una forma relativamente benigna di malattia senza una invalidità significativa per molti anni.
La diagnosi di SM si basa sulle caratteristiche cliniche, sul riscontro, alla risonanza magnetica nucleare (RMN), di lesioni caratteristiche (placche) nel cervello e nel midollo spinale, e sull'esclusione di altre cause di deficit neurologico. L'utilizzo del gadolinio (mezzo di contrasto paramagnetico per intensificare il segnale RMN) consente di evidenziare le lesioni infiammatorie che causano le recidive, ma è un indicatore scarsamente predittivo del deterioramento cumulativo o dell'invalidità. Ciò è in accordo con evidenze che suggeriscono come le recidive non siano correlate alla progressione della malattia. Per misurare il grado di disabilità causato dalla SM viene comunemente usata la Expanded Disability Status Scale (EDSS), uno strumento descrittivo, finalizzato alla valutazione di anomalie funzionali in svariati sistemi neurologici (es. cervelletto, tronco cerebrale, sistema visivo, vescica urinaria). La scala va da 0 punti (soggetto normale) a 10 punti (paziente morto), con aumenti progressivi di 0,5 punti. Un paziente che presenta un punteggio intermedio di 5 è in grado di camminare senza aiuto o senza riposarsi per circa 200 metri, ma la sua invalidità è tale da pregiudicare l'esecuzione completa delle attività giornaliere. Questa scala è stata criticata per la mancanza di linearità che fa sì che, per esempio, una variazione nel punteggio da 1 a 2 non equivalga ad un cambiamento da 5 a 6. Altre critiche riguardano il fatto che si basa in modo preponderante sulla capacità di camminare e trascura il declino cognitivo e l'affaticamento del paziente e non contempla i cambiamenti nella funzionalità degli arti superiori³.

Efficacia clinica
In uno studio pilota, condotto su 106 pazienti con SM cronica progressiva, 30mg/die di glatiramer per via sottocutanea non hanno prodotto miglioramenti significativi rispetto al placebo⁵.
Due studi, randomizzati e controllati con placebo, hanno valutato l'efficacia del glatiramer, somministrato alla dose di 20 mg al giorno per via sottocutanea, in pazienti affetti da SM recidivante-remittente con almeno 2 recidive nei due anni precedenti. Nel primo, effettuato su 48 pazienti con un punteggio massimo EDSS di 6, dopo 2 anni di trattamento il numero di pazienti rimasti liberi da recidive è risultato più alto tra quelli trattati col glatiramer (56% vs 26% con placebo)⁶. Il secondo studio, di maggiori dimensioni, ha arruolato 251 pazienti affetti da SM da circa 7 anni⁷. La principale misura di esito, cioè il numero medio di recidive confermate nel corso di due anni (con gli opportuni aggiustamenti dovuti alla variabilità associata al sesso, alla durata della malattia, all'incidenza delle recidive nei due anni precedenti e al punteggio EDSS al momento dell'arruolamento), è stata del 29% più bassa con glatiramer (1,19 vs. 1,68 col placebo). Il tempo mediano intercorso fino alla comparsa della prima esacerbazione non è risultato diverso fra i due trattamenti. Nel corso dello studio, la terapia con glatiramer ha prodotto un lieve miglioramento nel punteggio medio EDSS (criterio di valutazione secondario; una diminuzione di 0,05 punti contro un aumento di 0,21 punti col placebo). Lo studio si è protratto fino a quando tutti i pazienti hanno completato almeno due anni di trattamento col farmaco loro assegnato (con condizioni di cecità immodificate), periodo durante il quale il numero delle recidive è rimasto più basso con glatiramer (1,34 vs. 1,98 con placebo)⁸. Lo studio viene presentato come in doppio cieco, ma nel rapporto non si fa menzione di eventuali tentativi di verificare che tale condizione sia stata effettivamente mantenuta. Questo aspetto è molto importante dal momento che il glatiramer ha una spiccata tendenza a provocare una reazione locale nel sito di iniezione che potrebbe avere compromesso gli accorgimenti adottati per garantire la cecità e, di conseguenza, la valutazione dell'efficacia. Non si sa se questi effetti sull'incidenza delle recidive si mantengano sul lungo periodo. I dati recentemente pubblicati, relativi a 152 pazienti seguiti in aperto per 6 anni complessivi, risultano infatti poco attendibili⁹. Gli autori riportano una stabilizzazione dei punteggi EDSS e una marcata riduzione delle recidive, ma la mancanza di un gruppo di controllo e l'autoselezione dei pazienti (coorte corrispondente al 60% della popolazione originariamente arruolata nello studio randomizzato) hanno creato uno sbilanciamento a favore del trattamento.
Effetti sulla RMN. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 9 mesi, ha valutato l'effetto del glatiramer sulla RMN al cervello eseguita mensilmente in 239 pazienti con malattia recidivante-remittente (con un punteggio all'EDSS compreso fra 0 e 5, con almeno una lesione evidenziata utilizzando il gadolinio e almeno una recidiva documentata nei due anni precedenti)¹⁰. Alla fine dello studio, il numero medio di lesioni infiammatorie evidenziate (la misura di esito principale) è stato del 29% più basso nel gruppo trattato con glatiramer (36,8 vs. 26,0 con placebo) con differenze tra i due gruppi che sono diventate statisticamente significative dopo 5 mesi. L'incidenza delle recidive (che non era una misura di esito principale) è risultata del 33% più bassa nel gruppo trattato con glatiramer (0,51 vs. 0,75).
Confronti con l'interferone. In uno studio in aperto, non randomizzato, della durata di 12 mesi, che ha arruolato 156 pazienti con SM recidivante-remittente con un punteggio EDSS fino a 4 e almeno una recidiva nei precedenti due anni, l'incidenza di recidive è risultata più o meno simile nei pazienti che non avevano ricevuto alcun trattamento (0,97 recidive) e in quelli trattati con interferone beta-1a (0,85 recidive), ma è apparsa significativamente inferiore nei pazienti trattati con interferone beta-1b (0,61 recidive) o con glatiramer (0,62 recidive)¹¹. Il disegno non randomizzato e l'assenza di cecità nella valutazione degli esiti rendono, però, poco attendibili le conclusioni e i dati richiedono, quanto meno, una conferma nell'ambito di uno studio formale.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti a cui è stato somministrato glatiramer (82% vs. 48% di quelli trattati con placebo) ha manifestato una reazione nel punto di iniezione (dolore, arrossamento, prurito, gonfiore e edema). Stando a quanto affermato nel foglietto illustrativo, la concomitante somministrazione di corticosteroidi comporta (stranamente) una aumentata incidenza di queste reazioni. Complessivamente, il 48% dei pazienti in trattamento con glatiramer (vs. il 29% di quelli trattati con placebo) ha avuto una reazione sistemica autolimitante (con sintomi come sensazione di calore, dolore al petto, palpitazioni e dispnea) che si manifesta entro qualche minuto dall'iniezione e si protrae fino a 30 minuti⁹. Nel 5% circa dei pazienti (vs. il 3% circa dei pazienti trattati con placebo) il trattamento col farmaco provoca la comparsa di artralgia, sudorazione, linfoadenopatia, tremore, edema periferico o facciale, o svenimento.
Sinora non sono stati osservati effetti indesiderati a lungo termine, ma va detto che l'esperienza con glatiramer è ancora limitata. Nell'arco di 3-6 mesi dall'inizio di trattamenti cronici, i pazienti spesso sviluppano degli anticorpi nei confronti del farmaco, il cui titolo diminuisce proseguendo il trattamento⁹. Non esistono prove che questi anticorpi influenzino la risposta al trattamento.

Controindicazioni e precauzioni
Il glatiramer acetato è controindicato nei pazienti con riconosciuta allergia al farmaco o al mannitolo e in gravidanza. Non esistono dati relativi all'impiego in pazienti con insufficienza renale.
I pazienti devono essere istruiti sulle tecniche di autoiniezione e la prima volta che si iniettano da soli il farmaco e per i 30 minuti successivi devono essere seguiti da un operatore sanitario.

Interazioni
Il farmaco si lega in misura consistente alle proteine plasmatiche, ma secondo quanto indicato nel foglietto illustrativo non viene spiazzato dalla fenitoina o dalla carbamazepina né a sua volta spiazza i due anticonvulsivanti. Dato che, teoricamente, il glatiramer ha la possibilità di modificare i farmaci legati alle proteine, la ditta produttrice raccomanda di monitorare attentamente l'uso concomitante di altri farmaci.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Negli adulti, la posologia raccomandata è di 20 mg di glatiramer acetato per via sottocutanea (autoiniezione) una volta al giorno. Ogni giorno deve essere cambiata la sede di inoculo in modo da ridurre l'irritazione e il dolore locale.
L'iniezione può essere effettuata nell'addome, nelle braccia, nelle anche e nelle cosce. Attualmente non si sa per quanto tempo il paziente debba essere trattato.

Costo
Il costo del glatiramer, per un anno di trattamento, al dosaggio di 20 mg al giorno, è di 10.775 euro contro i 10.270 euro per l'interferone beta-1a al dosaggio di 30 mcg una volta alla settimana per via intramuscolare (Avonex), i 13.351 euro per l'interferone beta-1a al dosaggio di 44 mcg 3 volte alla settimana per via sottocutanea (Rebif) e i 10.386 euro per l'interferone beta-1b al dosaggio di 0,3 mg per via sottocutanea a giorni alterni (Betaferon).
 

Bibliografia
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2. Goodin DS et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Neurology 2002; 58: 169-78.
3. Boggild M and Ford H. Multiple sclerosis. Clinical Evidence 2002; 7: 1195-1207.
4. Sclerosi multipla. Linee guida per la diagnosi e la terapia. Gruppo di lavoro dei Neurologi dell'Emilia Romagna. Supplemento a Informazioni sui Farmaci n.3 giugno 1997.
5. Bornstein MB et al. A placebo-controlled, double blind, randomized, two-center, pilot trial of COP in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991; 41:533-39.
6. Bornstein MB et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 1987; 317: 408-14.
7. Johnson KP et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1995; 45: 1268-76.
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9. Johnson KP, Brooks BR, Ford CC et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Mult Scler 2000; 6: 255-66.
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11. Khan OA et al. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFN beta-1a (Avonex), IFN beta-1b (Betaferon), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2001; 8:141-8.