Indicazioni approvate: Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare per migliorare la capacità di esercizio e i sintomi in pazienti in classe funzionale III WHO.
Il bosentan è un antagonista del recettore per l'endotelina-1, approvato con procedura centralizzata europea, per il trattamento orale di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare.
L'ipertensione arteriosa polmonare è una condizione invalidante, rara, ad eziologia ignota, che interessa le arteriole polmonari, caratterizzata da una iperplasia dell'intima, ipertrofia della media e aumento delle resistenze vascolari polmonari1,2. La malattia evolve progressivamente in una insufficienza del ventricolo destro, con sintomi correlati quali dispnea a riposo (classe IV WHO) e dopo sforzi minimi (classe III), o in una sincope fatale. Le donne risultano colpite in misura superiore agli uomini; l'età media di insorgenza è intorno ai 35 anni2. L'ipertensione può essere idiopatica (primaria) o conseguente a malattie sistemiche (sclerodermia, LES, infezione da HIV) o all'uso di farmaci anoressizzanti2. Nei pazienti con ipertensione polmonare, l'aspettativa media di vita è di circa 3 anni dalla diagnosi3; nei pazienti più gravemente compromessi la sopravvivenza non supera l'anno.
La terapia convenzionale si basa sull'uso di anticoagulanti orali (per evitare le occlusioni trombotiche) e vasodilatatori (calcio-antagonisti ad alte dosi). Per controllare la dispnea e la ritenzione idrica (da insufficienza cardiaca destra) vengono impiegati ossigeno e diuretici (furosemide). I calcio-antagonisti riducono le resistenze vascolari polmonari e migliorano gli esiti prognostici nel 20-25% dei pazienti4. Nei pazienti più gravi (classe IV WHO), non responsivi ai calcio-antagonisti, l'epoprostenolo (Flolan) si è dimostrato in grado di migliorare i sintomi e l'aspettativa di vita, ma deve essere somministrato per infusione endovenosa continua, perciò richiede il mantenimento di un catetere venoso centrale ed è associato a numerosi effetti indesiderati5,6.
L'endotelina-1 è un potente vasocostrittore endogeno, dotato di effetti proliferativi e profibrotici, presente in elevate concentrazioni nel tessuto polmonare e nel plasma dei pazienti con ipertensione polmonare primaria7. Il bosentan è antagonista competitivo dell'endotelina-1. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotto su 32 pazienti con ipertensione polmonare sintomatica (classe III WHO), primitiva o secondaria a sclerodermia, il farmaco, somministrato alla dose di 125 mg due volte al giorno, ha migliorato la distanza di marcia percorsa dai pazienti in 6 minuti (end point primario: +70 metri contro 6 metri con placebo)8. Un altro studio simile, di maggiori dimensioni, effettuato su 213 pazienti con ipertensione polmonare sintomatica (classe III WHO 92% ; classe IV 8%), ha confrontato due dosi di bosentan (62,5 mg 2 volte al giorno per 4 settimane, seguiti da 125 o 250 mg due volte al giorno per 12 settimane). Al termine delle 16 settimane, la distanza di marcia percorsa in 6 minuti (end point principale) era aumentata di 27 e 46 metri nei pazienti trattati rispettivamente con bosentan 125 mg e 250 mg due volte al giorno ed era diminuita di 8 metri nei pazienti assegnati al placebo9. Il trattamento con bosentan ha comportato anche un miglioramento della dispnea durante i test di marcia e una più bassa incidenza di ospedalizzazione e di altri indicatori di peggioramento clinico (end point secondari). La relativa brevità dello studio non ha consentito di determinare l'influenza del farmaco sulla sopravvivenza e la durata dell'effetto nel tempo, né di valutare a pieno i rischi legati alla sua potenziale tossicità epatica. Nel corso dello studio, infatti, 13 pazienti (9%) trattati con bosentan (10 dei quali col dosaggio più alto) hanno presentato un aumento delle transaminasi da tre a otto volte superiori ai valori massimi di normalità10. Il meccanismo alla base della epatotossicità, dose-dipendente, rimane sconosciuto. In vitro, a livello dei canalicoli, il bosentan inibisce la pompa di trasporto dei sali biliari11 e gli effetti epatotossici in parte potrebbero essere dovuti ad un accumulo di acidi biliari all'interno degli epatociti, ma nella metà dei casi si è osservato un danno epatocellulare senza il quadro tipico di colestasi. In più del 50% dei pazienti trattati con bosentan si è verificata anche una diminuzione dell'emoglobina (-1g/dl), dose-dipendente, che è risultata marcata (-15% rispetto ai valori basali sino a <11g/dl) tanto da rendere indispensabile il ricorso all'emotrasfusione in 10 pazienti (2%)10. Queste due ultime eventualità hanno indotto a raccomandare il dosaggio più basso del farmaco (125mg x 2/die, preceduti da un periodo a metà dose durante le prime 4 settimane) e impongono controlli frequenti e costanti della funzionalità epatica (a cadenza mensile) e dell'emocromo (mensilmente per i primi 4 mesi, poi ogni 3 mesi). Il bosentan, inoltre, interagisce con molti farmaci (es. antimicotici azolici, statine, warfarin, ciclosporina A) ed è teratogeno nell'animale.
Bibliografia 1. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336: 111-7. 2. Newman JH. Treatment of primary pulmonary hypertension The next generation. N Engl J Med 2002; 346: 933-6. 3. D'Alonzo GE et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9. 4. Rich S et al. The effects of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327: 76-81. 5. Barst RJ et al. A comparison of continous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334: 296-302. 6. Badesch DB et al. Continous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: 425-32. 7. Giaid A al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med1993; 328: 1732-9. 8. Channick RN et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo con trolled trial. Lancet 2001; 358: 1119-23. 9. Rubin LJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346: 896-903. 10. EMEA. Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report "Tracleer".Scientific Discussion. 10/6/2002: 25 pag. 11. Fattinger K et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 223-31.
