EFFETTI INDESIDERATI

Aspirina e FANS non selettivi inducono con una certa frequenza effetti indesiderati a livello della cute (orticaria e angioedema) e dell'apparato respiratorio (asma). L'identificazione e la classificazione di queste reazioni allergiche e pseudoallergiche continuano a presentare notevoli difficoltà e ad essere oggetto di dibattito. Le ragioni alla base di questa incertezza sono molteplici¹. La prima è che nei pazienti che hanno manifestato simili reazioni allergiche non è possibile formulare una diagnosi precisa se non effettuando un test di provocazione col farmaco sospetto o con un altro FANS. In secondo luogo, le manifestazioni sono estremamente differenziate a seconda di come i vari organi interessati rispondono ai FANS e lo stesso farmaco può indurre reazioni diverse in organi diversi nello stesso individuo o in altri individui. Terzo, un paziente può manifestare la stessa reazione a due FANS strutturalmente differenti (reattività crociata). Infine, queste reazioni vengono descritte utilizzando una terminologia non univoca, spesso imprecisa, che rende difficile la loro interpretazione. 
Pur con tutti questi limiti, la sicurezza dei nuovi COXIB nei pazienti che non tollerano i tradizionali antiinfiammatori non selettivi è un aspetto che merita di essere approfondito. 
Nonostante i rispettivi foglietti illustrativi sconsiglino l'impiego del celecoxib e del rofecoxib in pazienti che non tollerano l'aspirina e i FANS, esistono poche informazioni in letteratura su eventuali reazioni crociate. Alcune recenti informazioni sull'argomento rivestono un certo interesse. 

Orticaria e angioedema 

Per valutare la tollerabilità clinica dei COXIB, è stato condotto uno studio in singolo cieco controllato con placebo, in cui i pazienti, tutti con storia di orticaria e angioedema scatenati da uno o più FANS non selettivi, sono stati sottoposti a test di provocazione orale con il FANS sospetto. I pazienti positivi al test sono stati successivamente esposti a vari COX-2 inibitori (celecoxib e rofecoxib ma anche nimesulide e meloxicam che possono essere considerati inibitori deboli della COX-2²). I dosaggi massimi utilizzati nel test di provocazione sono stati: 200 mg di celecoxib, 25 mg di rofecoxib, 15 mg di meloxicam e 100 mg di nimesulide. La percentuale dei pazienti con reazione positiva al test è risultata variabile fra i diversi COX-2 inibitori, rispettivamente 21% (16/75) per la nimesulide, 17% (8/46) per il meloxicam, 33% (10/30) per il celecoxib e il 3% (1/33) per il rofecoxib, suggerendo che il grado di reattività crociata per i COX-2 inibitori in questa popolazione di pazienti intolleranti ai FANS è correlata al grado di inibizione della COX-1 rilevata nei test in vitro per i singoli principi attivi. Questo studio suggerisce anche che il COX-2 inibitore più selettivo, il rofecoxib, può essere relativamente sicuro in un paziente con orticaria/angioedema da FANS. 
Ulteriori dimostrazioni in questo senso derivano anche da un altro studio che ha arruolato 34 pazienti con storia di orticaria e/o angioedema dopo l'assunzione di almeno due FANS non selettivi chimicamente non correlati. 22 di questi pazienti, presentavano anche un'orticaria cronica come fattore predisponente. Tutti sono stati sottoposti ad un test in singolo cieco, controllato con placebo per verificare tollerabilità del rofecoxib alle dosi 12 e 25 mg ad un'ora di distanza l'una dall'altra. I pazienti che hanno manifestato orticaria e/o angioedema sono stati il 18% (6/34), senza alcuna differenza fra quelli con o senza storia di orticaria cronica³. 
Il rofecoxib ha mostrato un profilo di sicurezza ancora migliore in un altro studio che ha arruolato 33 pazienti con storia di episodi accertati di orticaria/angioedema dopo assunzione di due diversi FANS. I pazienti sono stati sottoposti a test di provocazione con dosaggi crescenti di rofecoxib (da 6,25 a 25 mg). Alla fine del test tutti i pazienti sono stati in grado di tollerare 25 mg di rofecoxib⁴. 
Altri report di casi singoli sembrano confermare questa migliore tollerabilità dei COX-2 inibitori (e del rofecoxib in particolare) rispetto agli altri FANS in pazienti con storia di orticaria/angioedema^5,6, anche se non mancano dati contrastanti che documentano invece una reattività crociata del celecoxib con altri FANS e fra celecoxib e rofecoxib⁷. 
Da cosa potrebbe dipendere la maggiore sicurezza dei COX-2 selettivi sotto questo profilo? I meccanismi che stanno alla base dell'intolleranza a FANS chimicamente non correlati non sono noti. Un'ipotesi è che i pazienti intolleranti possano avere una sensibilità esagerata nei confronti degli effetti dei leucotrieni (LT), più attivi dell'istamina nell'indurre pomfi e reazioni infiammatorie. Il blocco sia della COX-1 che della COX-2 ad opera di un FANS non selettivo si tradurrebbe in una aumentata produzione di LT attraverso la via della lipoossigenasi, mentre i COX-2 selettivi non indurrebbero un aumento del rilascio di LTB₄ o di cisteinil-leucotrieni. Anche se così fosse, questo potrebbe non essere il solo meccanismo patogenetico poiché alcuni farmaci possono probabilmente scatenare una liberazione di istamina dalle mast-cellule e dai basofili in modo aspecifico e altri indurre una reattività crociata di tipo immunologico. Complessivamente, sia gli studi sopramenzionati che l'esperienza clinica dimostrano che anche i COX-2 inibitori possono causare orticaria e angioedema pur se con minore frequenza rispetto ai FANS non selettivi. 
Al momento di prescrivere un COX-2 inibitore, perciò, occorrerà tenere presente la possibilità di reattività crociata con i FANS non selettivi o fra celecoxib e rofecoxib. 

Asma 

La maggior parte delle persone tollera bene l'aspirina ad eccezione dei pazienti che soffrono d'asma; in un sottogruppo di questi pazienti, infatti, l'aspirina precipita attacchi asmatici^8,9 che sono però una entità clinica distinta, denominata asma indotto da aspirina¹⁰. L'asma indotto da aspirina, di cui soffre circa il 10% dei pazienti asmatici adulti, è accompagnato solitamente da oculorinite e può essere scatenato non solo dall'aspirina ma anche da parecchi FANS, cosa che rende poco verosimile una reattività crociata di tipo immunologico. E' più probabile invece che la propensione di un FANS a precipitare un attacco asmatico sia correlata all'inibizione della cicloossigenasi (COX)¹⁰. E' documentato che gli inibitori più potenti della COX-1 (come indometacina, ibuprofene, naprossene) hanno una maggiore probabilità di scatenare broncospasmo rispetto ai FANS che inibiscono di preferenza la COX-2 (come meloxicam e nimesulide)^6,11. Un'ipotesi su cui vi è ampio consenso è che, nei pazienti con asma e intolleranza all'aspirina, l'inibizione della cicloosigenasi indotta dai FANS si traduca in un aumento dei leucotrieni, prodotti dalla via dalla lipoossigenasi, che sono potenti broncocostrittori e sono in grado di indurre ipersecrezione ed edema delle vie respiratorie. I leucotrieni implicati nell'intolleranza all'aspirina sono i cistenil-leucotrieni^8,10, ma il rilascio di questi mediatori probabilmente non è l'unico meccanismo patogenetico coinvolto. L'ipotesi che nell'asma indotto da aspirina gli attacchi vengano scatenati dall'inibizione della COX-1 e non della COX-2 è stata valutata in tre piccoli studi, due dei quali in doppio cieco controllati con placebo^12,13,14. Nel primo¹², 12 pazienti con asma indotto da aspirina sono stati esposti a dosi crescenti di rofecoxib (da 12,5 a 25 mg/die per 5 giorni). Nessun paziente ha manifestato reazioni avverse così come sono rimasti immodificati i markers biochimici che, nei pazienti asmatici, riflettono l'intolleranza all'aspirina (leucotriene E₄ urinario e PG F2 9a 11b). Nel secondo studio¹³, 60 pazienti asmatici intolleranti all'aspirina sono stati esposti a rofecoxib per via orale (12,5 mg e 25 mg/die per due giorni): nessuno dei pazienti ha manifestato segni e sintomi importanti di asma né riduzione dei valori del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV₁). Il terzo studio¹⁴ ha esaminato 27 pazienti con asma cronico stabilizzato in cui l'inalazione di acetilsalicilato di lisina aveva causato una diminuzione del 20% del FEV₁. I pazienti sono stati esposti a dosi crescenti di celecoxib (da 10 a 200 mg/die) senza che manifestassero broncocostrizione o altre reazioni extrapolmonari. 
Si può dedurre da ciò che la sicurezza degli inibitori selettivi della COX-2 nei pazienti con asma indotto da aspirina sia sufficientemente documentata? La cosa più importante che questi pazienti devono fare è evitare i FANS; se il paziente necessita di un analgesico il paracetamolo è in genere un'alternativa sicura. Possiede però anch'esso deboli proprietà inibitorie della COX e, sebbene molto raramente, nei pazienti sensibili all'aspirina anche il paracetamolo, se assunto ad alte dosi¹⁵, può indurre reazioni avverse di questo tipo. 
Anche se dai risultati degli studi sopramenzionati emerge che rofecoxib e celecoxib possono essere assunti con sicurezza dai pazienti con asma indotto da aspirina, si tratta di una conclusione da prendere con cautela dal momento che i pazienti arruolati negli studi sono pochi. Inoltre non si può escludere che i COX-2 non intervengano in altri tipi di reazioni, come il riconoscimento immunologico dopo un precedente trattamento col farmaco. 

Anafilassi 

Fra le diverse manifestazioni di reazioni anafilattoidi ai FANS (orticaria, angioedema, asma o ipotensione), pochissimi report richiamano l'attenzione sulla possibile evenienza di uno shock anafilattico. Questa reazione, che può mettere a rischio la vita del paziente, è stata descritta sia per il celecoxib^16,17 che per il rofecoxib¹⁸. 
Il fatto, da sottolineare, che il rofecoxib abbia indotto questa reazione in un paziente che aveva manifestato una reazione simile al diclofenac sta ad indicare che non è detto che i COX-2 inibitori siano sicuri in tutti i soggetti che hanno manifestato effetti indesiderati ai COX-1 inibitori. Suggerisce inoltre che nei pazienti con asma e in quelli con reazioni anafilattoidi ai FANS possono essere coinvolti meccanismi diversi. 
 

La preoccupazione che i COX-2 possano essere associati ad un aumentato rischio di reazioni allergiche in pazienti con storia di ipersensibilità ai sulfamidici deriva dalla loro struttura chimica^19,20. Sia il celecoxib che il rofecoxib possiedono un gruppo contenente zolfo, necessario per il legame con il recettore, ma hanno strutture diverse e diverso potenziale di indurre reazioni allergiche. Si ritiene che solo il celecoxib sia controindicato nei pazienti con storia di allergia ai sulfamidici. I dati disponibili sulla tollerabilità dei due farmaci dal punto di vista immunologico sono scarsi ma meritano attenzione. 
Secondo un recente rapporto svedese²¹, il celecoxib sembra indurre reazioni avverse analoghe a quelle indotte dai sulfamidici con maggiore frequenza rispetto al rofecoxib. Gli autori della ricerca, analizzando la letteratura medica e la Banca Dati dell'OMS che raccoglie le segnalazioni degli effetti indesiderati dal 1968 al 2000, hanno identificato il profilo di 19 reazioni tipiche ai sulfamidici ed hanno confrontato questo profilo con gli effetti indesiderati associati all'assunzione di celecoxib e rofecoxib. La Banca Dati dell'OMS riportava 11.514 segnalazioni sul celecoxib per un totale di 21.292 reazioni avverse sospette e 10.200 segnalazioni sul rofecoxib che descrivevano 18.585 reazioni avverse sospette. Considerando complessivamente tutte le segnalazioni e le segnalazioni che indicavano un COX-2 inibitore come unico farmaco sospetto, la percentuale di reazioni avverse simili a quelle ai sulfamidici è risultata quasi doppia per il celecoxib rispetto al rofecoxib (1,8; 95% C.I., da 1,6 a 1,9). Per 15 delle 19 reazioni avverse simili a quelle indotte dai sulfamidici, la percentuale delle segnalazioni è risultata più alta per il celecoxib rispetto al rofecoxib con differenze significative per il rash (frequenza relativa 2,3; da 2 a 2,6), per l'orticaria (2; da 1,6 a 2,4), per la sindrome di Stevens Johnson (3,6; da 1,4 a 11,8) e per la fotosensibilità (2,4; da 1,5 a 4). Il celecoxib si è reso anche responsabile con maggiore frequenza rispetto al rofecoxib (1,8; da 0,9 a 4) di reazioni avverse con esito fatale, con caratteristiche che si accordavano al tipico profilo delle reazioni ai sulfamidici. 
Nonostante le reazioni gravi di questo tipo siano rare, possono avere un impatto clinico rilevante sulla sicurezza dei pazienti e nell'attesa di disporre di un maggior numero di dati è necessario uno stretto monitoraggio; nel prescrivere inibitori della COX-2, celecoxib in particolare, occorrerà essere consapevoli della possibilità che il paziente manifesti una reazione allergica simile a quella indotta dai sulfamidici. 
Due case report singoli indicano che l'allergia ai sulfamidici potrebbe non essere nota e venir scoperta solo in seguito ad una reazione al celecoxib²² o al rofecoxib²³. 

Le prostaglandine intervengono in molti processi riproduttivi (ovulazione, fertilizzazione, impianto dell'ovulo, deciduazione e parto). Non sorprende, pertanto, l'osservazione recente che l'inibizione selettiva della COX-2 eserciti un effetto locale negativo sull'ovulazione umana, che si traduce in un ritardo della rottura del follicolo, senza interferenze con la ciclicità ormonale periferica^24,25. 
Numerosi case report indicano che i FANS non selettivi (diclofenac, naproxene, piroxicam) sono implicati nell'infertilità umana^26,27,28, inducendo la sindrome da "follicoli ovarici luteinizzati non rotti" . Recentemente questa sindrome è stata confermata da uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo; le donne che partecipavano allo studio state controllate per due cicli mestruali mentre erano in trattamento con il rofecoxib. 
Le donne che stanno cercando di rimanere incinte devono evitare qualsiasi FANS; se sono affette da una patologia cronica di tipo reumatico che richiede un trattamento con FANS, devono essere informate che una eventuale condizione di sterilità non deve essere ulteriormente indagata dal momento che la sospensione del farmaco è accompagnata dal recupero della fertilità. 
Una attenzione ancora maggiore andrà riservata ad altri effetti dei COX-2 inibitori sulla riproduzione umana su cui ancora non vi è alcuna certezza.
 

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