DALLA MEDICINA GENERALE

Gli interventi farmacologici
Spesso la mania richiede un intervento terapeutico d'emergenza. Tuttavia, la scarsa consapevolezza di malattia e le modeste capacità di critica dei pazienti in stato maniacale determinano, in genere, un'opposizione al trattamento di cui non viene riconosciuta la necessità.
Prima di instaurare un trattamento farmacologico è necessario effettuare un accurato esame fisico per valutare le condizioni generali del paziente ed escludere la presenza di malattie fisiche (tiroidee, renali, cardiache, epatiche, neurologiche) che possono complicare il quadro clinico o limitare l'impiego di alcuni farmaci. Nella mania confusa, che spesso si associa ad un'irregolare assunzione di cibo e bevande e che quindi può andare incontro a complicanze metaboliche con disidratazione e squilibri idroelettrolitici, è opportuno il ricovero in ambiente ospedaliero per attuare un attento e continuo monitoraggio della pressione arteriosa, temperatura corporea, frequenza cardiaca, diuresi e funzione intestinale ed instaurare un'alimentazione controllata, talora per via parenterale.
I disturbi dell'umore sono una patologia ricorrente e ogni nuovo episodio facilita la comparsa di recidive, riduce la risposta alle cure, aumenta il rischio di cronicizzazione, con conseguenze negative sia sul piano familiare e sociale, sia in termini di carriera lavorativa. L'aspetto più importante del trattamento di questo disturbo, pertanto, è rappresentato dalla messa a punto di una strategia terapeutica, a lungo termine, che consenta di ridurre il rischio di ulteriori recidive e migliori le condizioni psicopatologiche nelle fasi libere da malattia. Non è sempre facile decidere quando iniziare una terapia a lungo termine poiché non esiste una regola generale ed è necessario valutare numerosi fattori come l'età del paziente, l'età di insorgenza del disturbo, la frequenza, la durata e la gravità degli episodi precedenti, la risposta ai precedenti trattamenti, le conseguenze che per quel particolare paziente potrebbe comportare un nuovo episodio. In generale i pazienti che hanno avuto due o più episodi negli ultimi 5 anni (maniacali o depressivi) dovrebbero iniziare un trattamento a lungo termine.
In letteratura si riconosce il trattamento di emergenza, volto a controllare tempestivamente gli eventuali comportamenti rischiosi come condotte autolesive, danni a terzi, azioni illegali, ed anche i sintomi che producono una marcata sofferenza come insonnia, inappetenza, ansia e agitazione. Il trattamento di emergenza, e talora il ricovero in ambiente specialistico, è considerato opportuno anche in presenza di abuso e/o dipendenza da alcolici o sostanze, oppure in presenza di complicanze di natura fisica legate all'impatto del disturbo su malattie organiche concomitanti. Il trattamento dell'episodio mira all'eliminazione della sintomatologia acuta, consentendo il ritorno alle condizioni premorbose e allo stato di benessere. Farmaci e strategie terapeutiche, ovviamente, sono differenti a seconda che ci si trovi di fronte ad un episodio depressivo, maniacale o misto. Alla fase II dovrebbe sempre far seguito un trattamento di consolidamento o mantenimento, diretto a prevenire eventuali ricadute, cioè la riattivazione della sintomatologia dell'episodio indice nei 4-6 mesi successivi alla remissione. Nella maggior parte dei pazienti con depressione ricorrente o con disturbo bipolare è infine necessario attuare anche un trattamento profilattico di più lunga durata, per ridurre il rischio di recidive e per correggere eventuali quadri residui o alterazioni temperamentali che possono facilitare la comparsa di nuovi episodi³.

Il ruolo del litio nel trattamento del disturbo bipolare
Numerosi studi in doppio cieco condotti nel corso degli anni hanno dimostrano che i sali di litio consentono il controllo della sintomatologia maniacale acuta nel 70-80% dei casi; questo farmaco è pertanto ritenuto il trattamento di prima scelta delle fasi maniacali (Tabella 1) ⁴. Le principali limitazioni all'impiego del litio sono rappresentate dalla necessità di un'assunzione per via orale e dalla latenza di comparsa dell'effetto terapeutico. L'utilizzo della monoterapia con litio presuppone infatti la collaborazione dei pazienti e la disponibilità ad assumere farmaci per via orale. All'inizio del trattamento possono transitoriamente manifestarsi alcuni effetti collaterali, spesso dose-dipendenti, come disturbi gastrointestinali, soprattutto diarrea e nausea, tremore fine, localizzato prevalentemente alle mani, astenia e debolezza muscolare. La comparsa di tremori accentuati, confusione e scosse miocloniche sono indice di tossicità da sovradosaggio. Il litio è il composto di prima scelta anche nel trattamento a lungo termine dei pazienti con disturbo bipolare⁵; la sua efficacia è stata evidenziata da alcuni studi clinici controllati con placebo in cui i pazienti in trattamento con litio avevano una minore probabilità di ricaduta rispetto ai pazienti che non lo assumevano (34% verso 81%)⁶. Una recente revisione sistematica, condotta nell'ambito della Cochrane Collaboration, ha evidenziato che il trattamento a lungo termine con litio riduce la probabilità di riacutizzazioni sintomatologiche del 42%⁷. La risposta ai sali di litio varia, tuttavia, da soggetto a soggetto, risultando completa (totale assenza di nuovi episodi) solo nel 30-60% dei casi, e parziale (riduzione del numero e/o dell'intensità e/o della durata degli episodi) nel 30-50% dei casi; il rimanente 10-20% dei pazienti appare refrattario a questo trattamento. Nel disturbo bipolare a cicli rapidi e negli stati misti il litio è apparso meno efficace; a questo bisogna aggiungere i pazienti con ridotta funzionalità renale, tiroidea o paratiroidea, nonché coloro che lamentano notevole aumento ponderale, nei quali il trattamento non è tollerato.
Recenti studi naturalistici hanno suggerito che, nella pratica clinica quotidiana, l'effettiva capacità profilattica del litio possa essere meno estesa di quanto evidenziato in condizioni sperimentali, con una frequenza di ricadute stimata intorno al 50-60% dei casi⁸. La spiegazione di questo fenomeno è probabilmente da attribuire a diversi fattori⁹. Innanzitutto sembrano globalmente cambiate le caratteristiche delle popolazioni arruolate negli studi più recenti; questi ultimi, infatti, hanno incluso pazienti sempre più gravi, con problemi di comorbidità, abuso di alcool e sostanze, e con precedenti fallimenti terapeutici o ridotta adesione alle cure. In secondo luogo si sono estesi i confini diagnostici dei disturbi bipolari fino ad includere numerose forme atipiche, e, addirittura, pazienti precedentemente classificati come affetti da psicosi schizofreniche. In aggiunta a questo, al di fuori dei contesti sperimentali si stima che i sali di litio siano un trattamento non ben accettato, e che una frazione compresa tra il 18% ed il 53% dei pazienti tenda ad interrompere precocemente la terapia, considerata soddisfacente solo nel 50% circa dei pazienti bipolari.
Prima di iniziare la terapia a lungo termine col litio è indispensabile effettuare alcuni accertamenti clinici e di laboratorio (Tabella 2), da ripetere ogni 6-12 mesi, allo scopo di monitorare la funzionalità tiroidea, cardiaca e renale, nonché la crasi ematica ed escludere la presenza di eventuali controindicazioni (Tabella 3).
Gli effetti collaterali del litio, pur essendo numerosi, sono in genere ben tollerati dal paziente (Tabella 4).
A causa di queste difficoltà nel gestire praticamente il trattamento farmacologico con litio, gli anticonvulsivanti sono stati proposti come terapia alternativa o aggiuntiva al litio. Il razionale d'uso dei farmaci anticonvulsivanti come stabilizzatori dell'umore deriva dalla trasposizione in campo psichiatrico del modello elettrofisiologico del kindling e della sensibilizzazione comportamentale. Il presupposto di questi modelli è che le ricorrenze di malattia non siano casuali, e che vi sia una modalità di incremento della frequenza nel tempo così come avviene per le crisi epilettogene per le quali il kindling trova una più completa omologia.

I nuovi antiepilettici nel trattamento del disturbo bipolare
I farmaci antiepilettici sono stati studiati come potenziali stabilizzatori dell'umore fin dal 1970. La carbamazepina e l'acido valproico sono oggigiorno i trattamenti più frequentemente impiegati come alternativa al litio. Più recentemente, nuovi anticonvulsivanti come lamotrigina, gabapentina, topiramato e tiagabina sono stati proposti come possibili alternative nel trattamento di queste malattie^10,11. Ulteriori anticonvulsivanti che potrebbero avere un ruolo nel trattamento del disturbo bipolare sono vigabatrina, felbamato, remacemide, levetiracetam e milacemide ma, ad oggi, non ci sono ancora dati che ne dimostrino un effetto positivo nei disturbi dell'umore.

Carbamazepina e oxcarbazepina
Gli studi clinici controllati che hanno confrontato la carbamazepina con il placebo, il litio o altri farmaci utilizzati nella fase maniacale del disturbo bipolare, sono riassunti nella Tabella 5. Solo 5 di questi studi non hanno incluso pazienti trattati contemporaneamente con altri farmaci^12-16. In questi studi, considerati nel loro insieme, il tasso di miglioramento o di remissione della sintomatologia è risultato essere del 52% per la carbamazepina, del 50% col litio e del 63% con la clorpromazina. I risultati suggeriscono che la gravità dell'episodio, la presenza di sintomi psicotici, la refrattarietà al litio ed un'anamnesi familiare negativa, siano predittori di risposta alla carbamazepina in fase maniacale acuta. I due studi in cui la carbamazepina è confrontata al placebo nelle fasi maniacali non sono stati in grado di rilevare differenze di efficacia; gli autori stessi, commentando questi dati, sottolineano come in questi studi la risposta al placebo sia risultata particolarmente alta, e questo potrebbe spiegare l'assenza di differenze.
Per quanto riguarda l'effetto profilattico della carbamazepina nel prevenire episodi maniacali o depressivi, questo è stato testato in sei studi controllati che hanno incluso alcune centinaia di pazienti seguiti, in media, per un anno e mezzo circa^17-23. Cinque di tali studi non hanno evidenziato differenze di efficacia a favore della carbamazepina rispetto al litio, mentre lo studio controllato con placebo ha messo in evidenza l'efficacia della carbamazepina che, dopo un anno di trattamento, diminuiva il tasso di recidive al 40%.
Infine, sei studi hanno valutato la carbamazepina come possibile trattamento di mantenimento nella sindrome bipolare (Tabella 5). I risultati di questi trial sono però poco incoraggianti. Importanti limiti di questi studi sono la scarsa ampiezza del campione, l'eterogeneità dei soggetti inclusi, il concomitante uso di altri farmaci durante la fase maniacale o depressiva, un'alta percentuale di drop out ed errori di se lezione. In aggiunta a tutto questo, va ricordato il rischio di sviluppare tolleranza agli effetti profilattici della carbamazepina: circa la metà dei pazienti che inizialmente rispondono a questo farmaco ricadono a distanza di tre anni²⁴. Gli accertamenti da eseguire prima e durante il trattamento con carbamazepina, sono riportati nella Tabella 6.
I trial hanno messo in evidenza che una proporzione compresa tra il 33% e il 50% dei soggetti che ricevono carbamazepina presenta effetti indesiderati²⁵. Questi sono generalmente transitori e dose-dipendenti, ma in rari casi possono manifestarsi effetti idiosincrasici e potenzialmente fatali. I più comuni effetti collaterali dose-dipendenti sono disturbi neurologici come diplopia, nistagmo, sedazione, atassia. Effetti collaterali meno frequenti includono rush cutanei, leucopenia, trombocitopenia, iponatremia ed aumento dei marker epatici. Effetti idiosincrasici sono l'agranulocitosi, l'anemia aplastica, insufficienza epatica, dermatiti esfoliative e pancreatiti^26,27.
 

Acido valproico
Negli ultimi 40 anni sono stati eseguiti alcuni trial clinici che hanno suggerito una certa efficacia dell'acido valproico nella mania acuta (Tabella 7). L'acido valproico è apparso più efficace del placebo nel contrastare i sintomi maniacali in tre studi randomizzati in doppio cieco a gruppi paralleli²⁸. Rispetto al litio, invece, uno di questi studi non ha evidenziato differenze di efficacia, mentre un altro ha mostrato la maggiore efficacia del litio. Ulteriori studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze di efficacia tra litio, carbamazepina e acido valproico²⁹. Recentemente è stata portata a termine una revisione sistematica della letteratura condotta secondo i criteri metodologici della Cochrane Collaboration. Questo lavoro ha identificato solo 3 studi, per un totale di 158 soggetti, che confrontavano l'acido valproico al litio³⁰. L'analisi dei dati estratti da questi tre studi non era in grado di mettere in evidenza differenze di efficacia né di tollerabilità tra i due composti.
Il più grande ed influente studio clinico controllato sul beneficio della profilassi con acido valproico, che confrontava litio, acido valproico e placebo, ha mostrato che l'acido valproico era vantaggioso rispetto al litio e al placebo in termini di una maggiore durata della fase di mantenimento senza recidive di malattia, e di un migliore controllo degli aspetti depressivi del disturbo³¹. Per quanto riguarda la terapia di mantenimento, i dati degli studi finora eseguiti non mostrano una maggior efficacia dell'acido valproico rispetto al litio o al placebo nel prevenire episodi maniacali tanto gravi da determinare l'ospedalizzazione, mentre l'acido valproico sembrerebbe più efficace del litio nel prevenire la ricorrenza di episodi tanto gravi da determinare la sospensione dallo studio. Una revisione sistematica³² degli studi che ha valutato l'efficacia dell'acido valproico nella terapia di mantenimento del disturbo bipolare, conclude sostenendo l'assoluta inconsistenza dei dati ad oggi disponibili, suggerendo di mantenere il trattamento con sali di litio al primo posto delle scelte terapeutiche. I pazienti con stati misti e cicli rapidi sembrerebbero tuttavia rispondere meglio all'acido valproico che al litio.
Il trattamento col acido valproico è generalmente ben tollerato anche se questo farmaco si associa a diversi effetti indesiderati lievi e comuni, ed anche ad alcuni effetti indesiderati rari e gravi. Gli effetti indesiderati più comuni includono i disturbi a livello dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito, anoressia, dispepsia), tremori, sedazione, aumento di peso, aumento di appetito, perdita dei capelli ed aumento delle transaminasi³³. Altri possibili effetti indesiderati includono ovaio policistico o iperandrogenismo e, raramente, insufficienza epatica irreversibile, pancreatite e trombocitopenia^34-38.

Gabapentina
La gabapentina è strutturalmente correlata al GABA. La sua caratteristica saliente dovrebbe essere, teoricamente, l'ottima tollerabilità, anche ad alti dosaggi, in virtù del suo profilo farmacocinetico: non si lega alle proteine plasmatiche, non ha metaboliti, è completamente escreta per via renale e non ha interazioni farmacocinetiche note³⁹.
Solo due studi controllati (Tabella 7) sono stati pubblicati sulla gabapentina nel trattamento del disturbo bipolare, ed entrambi hanno prodotto risultati negativi^40,41. Le evidenze che supportano l'efficacia della gabapentina nel trattamento del disturbo bipolare, in monoterapia o in associazione ad altri farmaci, sono deboli. I risultati degli studi sono confusi dalla concomitante somministrazione di altri agenti, nonché dall'eterogeneità e dall'esiguità dei campioni.
I più frequenti effetti indesiderati includono sedazione, vertigini, atassia, diplopia, stanchezza, nistagmo, cefalea, disturbi gastrointestinali ed amnesia. Altri effetti indesiderati, riportati raramente, sono insufficienza renale⁴², tiroiditi⁴⁵, incapacità di eiaculare ed anorgasmia.

Lamotrigina
Sebbene si tratti di un farmaco potenzialmente utile nel trattamento del disturbo bipolare, ad oggi i dati di efficacia sono scarsissimi (Tabella 7)^43-45. Un ulteriore limite all'utilizzo della lamotrigina è la potenziale induzione di rash cutanei (nel circa 10% dei casi). In aggiunta, essa provoca vertigini, cefalea, nausea, tremore, sonnolenza, astenia, insonnia. Le principali interazioni sono con la fentoina, fenobarbitale, carbamazepina e acido valproico. Sono stati inoltre segnalati, nei pazienti epilettici in terapia con lamotrigina, casi di psicosi con sintomatologia tipo delirium e vivide allucinazioni, nonché reazioni gravi e potenzialmente fatali a carico della cute, tipo la sindrome di Stevens-Johnson e la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica). Per minimizzare tale rischio, la lamotrigina andrebbe iniziata con dosi di 25 mg al giorno per la prima settimana ed aumentata di 25 mg al giorno la seconda settimana, per arrivare a 50 mg due volte al giorno nella terza e quarta settimana. La dose può essere aumentata di 100 mg al giorno ogni 1-2 settimane fino a raggiungere un mantenimento di 300-500 mg al giorno.

Topiramato e tiagabina
Nonostante non siano stati pubblicati trial controllati sull'uso del topiramato nel disturbo bipolare, i risultati di sette studi in aperto suggeriscono che il topiramato potrebbe avere effetti terapeutici nelle fasi maniacali e forse anche nei casi refrattari del disturbo bipolare^46,47. Dagli studi effettuati finora, inoltre, si è notata una riduzione di peso indotta dal farmaco, che sembra essere evidenziabile dopo poche settimane dall'inizio del trattamento. Altri effetti indesiderati sono parestesie, vertigini, atassia, ansia, disturbi cognitivi e gastrointestinali, calcoli renali. Nel 20% circa dei casi, anziché una riduzione di peso, vi è un aumento ponderale.
La tiagabina ha un assorbimento rapido (1-2 ore) e un'elevata biodisponibilità (circa 100%). E' quasi completamente legata a proteine plasmatiche, è metabolizzata dal fegato ed ha una emivita di 5-8 ore. Questo farmaco è stato studiato nella terapia aggiuntiva del disturbo bipolare refrattario. Gli studi di efficacia sono in fase iniziale. Le evidenze non sperimentali accumulate fino ad oggi suggeriscono che la tiagabina potrebbe causare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi quando il dosaggio sia aumentato rapidamente; per questo motivo non è indicata nel trattamento acuto della mania, quando cioè è necessaria una rapida insorgenza della risposta terapeutica.

Conclusioni
Ancora una volta ci si trova a rimarcare le carenze "tipiche" delle sperimentazioni in psichiatria, già viste e sottolineate in altri ambiti clinici e per altre categorie di farmaci^48,49. L'esempio degli antiepilettici nel disturbo bipolare rimarca l'assenza di sperimentazioni condotte nei setting tipici della psichiatria, i servizi psichiatrici territoriali e gli ambulatori dei medici di medicina generale, arruolando molti pazienti da seguire per lunghi periodi di tempo e da valutare utilizzando criteri mutuati dalla pratica clinica quotidiana. Sembrerebbe esserci una profonda differenza e contraddizione tra ciò che avviene nella pratica clinica quotidiana, caratterizzata da un grande affollamento di pazienti che si accumulano nei servizi e nelle sale d'attesa e che rimangono in carico per sempre, e ciò che avviene nelle sperimentazioni, caratterizzate dal ricorso alla multicentricità solo per reclutare poche decine di pazienti che, inevitabilmente, si perdono dopo poche settimane di follow-up.
Questa contraddizione è a danno dell'assistenza che, inevitabilmente, tende a considerarsi "altro" rispetto al mondo della ricerca e, in quanto altro, non deve confrontarsi con quest'ultima. Il rischio di un atteggiamento di questo tipo, purtroppo, è quello di essere influenzati nelle proprie scelte terapeutiche non più dai dati scientifici e dalle evidenze, che sono scarse e di basso livello, ma da altre indistinte variabili, meno definibili e più subdole, che hanno a che fare con le mode, le pressioni del mercato, la casualità. Forse, come reazione a questo atteggiamento, bisognerebbe ritornare ad usare i dati della ricerca laddove sono presenti, e a produrli laddove sono assenti.
Nel caso degli antiepilettici, un buon punto di partenza potrebbe essere quello di riconoscere che, ad oggi, alla questione posta in introduzione, ossia capire se gli antiepilettici debbano essere utilizzati al posto del litio nelle fasi acute e nel mantenimento del disturbo bipolare, la risposta, negativa, è evidente. Il litio rimane il trattamento di elezione nelle fasi maniacali acute e nel mantenimento del disturbo bipolare⁵⁰, ma non perché esso sia il farmaco ideale, semplicemente per il fatto che non vi sono dati di maggiore efficacia o tollerabilità per gli altri farmaci⁵¹. La carbamazepina e l'acido valproico dovrebbero essere utilizzati nei casi in cui il litio si dimostrasse inefficace o non tollerato. Quest'ultima affermazione, bisogna rimarcarlo, si basa sul buon senso più che sui dati⁵²: non esistono trial che abbiano dimostrato l'efficacia della carbamazepina o dell'acido valproico nei non responder al litio. Ecco, questo potrebbe essere un buon punto di partenza, quantificare i soggetti che non rispondono al litio o che lamentano importanti effetti indesiderati o per i quali il litio è controindicato, descrivere questi soggetti per capire chi sono e che caratteristiche cliniche e sociali hanno, e descrivere, naturalmente, i trattamenti che ricevono.
Una seconda ipotesi da cui partire potrebbe essere quella di mettere in crisi il ruolo del litio, utilizzando i dati provenienti dagli studi naturalistici per affermare che nella pratica clinica quotidiana i tassi di risposta sono differenti da quelli provenienti dai trial, e i tassi di soggetti con esito negativo sono molto elevati⁵³. Questa posizione, di nuovo, apre la strada ad altre ipotesi di ricerca; per esempio, è possibile chiedersi se l'acido valproico sia più efficace o meglio tollerato del litio, oppure se la combinazione litio più acido valproico conferisca dei vantaggi rispetto ai singoli trattamenti. La risposta a queste domande è in una sperimentazione che non esiste, per lo meno in Italia. Esiste però nel Regno Unito, dove un trial multicentrico, denominato BALANCE, è attualmente in corso proprio per rispondere a queste domande⁵⁴. Sarebbe bello che anche nei servizi psichiatrici del nostro paese si cominciasse a pensare che fare attività clinica, ossia occuparsi della storia di malattia e dell'esito del singolo paziente, non è affatto diverso dal fare ricerca clinica, ossia occuparsi della storia di malattia e degli esiti di molti singoli pazienti.

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Informazioni sui Farmaci Anno 2002, n. 6