BUSSOLA

Fesoterodina

 M.Miselli

Efficacia clinica
La vescica iperattiva è una condizione clinica cronica associata ad aumento della frequenza e urgenza urinaria, nicturia e incontinenza. Si è ipotizzato che i sintomi siano causati da contrazioni involontarie del muscolo detrusore della parete vescicale durante la fase di riempimento del ciclo minzionale e che queste contrazioni siano mediate dalla stimolazione, indotta dall’acetilcolina, dei recettori muscarinici (M₃) presenti nella vescica⁶. Bloccando questi recettori, i farmaci antimuscarinici possono ridurre le contrazioni involontarie del detrusore, migliorare i sintomi da instabilità e aumentare la capacità vescicale⁷. Questo rappresenta il razionale per l’impiego degli antimuscarinici nel trattamento dell’incontinenza urinaria da urgenza e della sindrome della vescica iperattiva. I consigli sullo stile di vita (es. assunzione limitata di liquidi, bando delle bevande contenenti caffeina), la rieducazione vescicale e, nella donna, gli esercizi per potenziare la muscolatura del pavimento pelvico rappresentano, comunque, la terapia di prima linea⁸.
L’efficacia della fesoterodina nel trattamento della vescica iperattiva è stata valutata in due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, entrambi della durata di 12 settimane, condotti in pazienti prevalentemente di sesso femminile (79%), il 33% con età ³ 65 anni, l’11% ³ 75 anni^9,10.
Nel primo studio, 1.103 pazienti sono stati randomizzati a fesoterodina 4 mg/die (n=265), a fesoterodina 8 mg/die (n=276), a placebo (n=279) o a tolterodina a rilascio prolungato 4 mg/die (n=283) come controllo attivo⁹. Dopo 12 settimane, il numero medio di minzioni nelle 24 ore (end point primario), da un valore iniziale di 11,5-12 si è ridotto di 1,02 con placebo, 1,74 con fesoterodina 4 mg, 1,94 con fesoterodina 8 mg e 1,69 con tolterodina. Tutte e tre le differenze rispetto al placebo sono risultate statisticamente significative così come il numero di episodi di incontinenza da urgenza nelle 24 ore (altro end point primario): -1,20 con placebo, -2,06 con fesoterodina 4 mg, -2,27 con fesoterodina 8 mg e -1,83 con tolterodina 4 mg partendo da un basale di 3,7-3,8. Anche la risposta al trattamento (misura di esito co-primaria), definita come percentuale di pazienti che hanno giudicato “migliorate” le proprie condizioni utilizzando una scala dei benefici a 4 punti, è stata significativamente superiore rispetto al placebo: 53,4% (placebo), 74,7% (fesoterodina 4 mg), 79% (fesoterodina 8 mg), 72,4%. Un miglioramento significativo rispetto al placebo coi 3 trattamenti attivi è stato osservato anche  nel volume urinario vuotato per minzione  e nel numero medio di giorni con continenza normale.
Il secondo studio, realizzato su 836 pazienti, identico per impostazione, ma privo di un gruppo di controllo trattato con tolterodina, ha sostanzialmente ricalcato i risultati del precedente¹⁰.  Il numero di minzioni nelle 24 ore da un valore basale di 12-12,9 si è ridotto di 1,02 con placebo, di 1,86 con fesoterodina 4 mg e di 1,94 con fesoterodina 8 mg. Gli episodi di incontinenza nelle 24 ore, da 3,7-3,9 si sono ridotti di 1,00 con placebo, 1,77 con fesoterodina 4 mg e di 2,42 con fesoterodina 8 mg, mentre la risposta al trattamento è stata rispettivamente 45,1% vs. 63,7% e 74,2%.     

Effetti indesiderati
La sicurezza della fesoterodina è stata valutata in studi clinici realizzati su un totale di 2.859 pazienti con vescica iperattiva, 780 dei quali avevano assunto placebo¹¹.
La secchezza della bocca è stato l’effetto indesiderato più frequente che ha interessato il 22% dei pazienti trattati con 4 mg e il 35% di quelli trattati con 8 mg. Altri eventi avversi comuni sono risultati la cefalea (8% con 4 mg e 6% con 8 mg) e la stipsi (4% con 4 mg e 6% con 8 mg). Nello studio che prevedeva un controllo attivo, nel gruppo trattato con tolterodina 4 mg, xerostomia, cefalea e stipsi hanno avuto una incidenza più bassa, rispettivamente del 17%, 5% e 3%⁹.
Il 2-3% dei pazienti ha manifestato xeroftalmia, secchezza della gola, dispepsia, dolore addominale e disuria. Effetti indesiderati non comuni (> 5 casi) sono stati tachicardia, disgeusia, sonnolenza, vertigini, ritenzione urinaria con difficoltà di minzione, reazioni cutanee come rash e secchezza.  
L’effetto della fesoterodina sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, verso placebo e controllo attivo (moxifloxacina  400 mg) in 261 soggetti di età compresa tra 44 e 65 anni  trattati con 4 mg e 28 mg per 3 giorni¹¹. Le variazioni del QT rispetto al basale non hanno mostrato alcuna differenza tra  fesoterodina e placebo. La scheda tecnica del farmaco raccomanda comunque cautela nei pazienti a rischio di un prolungamento dell’intervallo QT (es. con ipokaliemia, bradicardia) o con storia di malattie cardiache  correlate⁴. 
Una revisione sistematica di 50 studi controllati ha confrontato l’efficacia dei vari farmaci anticolinergici per il trattamento della vescica iperattiva. Secondo gli autori della metanalisi, a fronte di una efficacia analoga, la tolterodina a pronto rilascio ha un profilo di tollerabilità più favorevole della ossibutinina e in generale le formulazioni a cessione ritardata causano meno frequentemente xerostomia rispetto alle preparazioni a rilascio immediato¹².   

Interazioni
La somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4 come il ketoconazolo (200 mg per 2/die) comporta un aumento di oltre 2 volte dell’AUC del metabolita attivo della fesoterodina¹³. Se somministrata contemporaneamente agli inibitori potenti del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina e anti-HIV), la dose massima di fesoterodina deve essere limitata a 4 mg⁴.
La rifampicina (600 mg/die), un induttore del CYP3A4, riduce di circa il 75% l’AUC del metabolita attivo della fesoterodina¹³. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale  può portare a livelli plasmatici subterapeutici e non è raccomandato⁴.

Dosaggio: La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 8 mg (dose massima giornaliera) una volta al giorno in base alla risposta individuale.

Costo
Un trattamento di 30 giorni con fesoterodina a rilascio prolungato ha un costo di 70,3 euro con la dose da 4 mg al giorno e di 84,3 euro con la dose da 8 mg. Un analogo trattamento con tolterodina a rilascio prolungato 4 mg al giorno (Detrusitol) ha un costo di 72,6 euro, con ossibutinina (generico, 5 mg per 2-3/die) 11,1-16,6 euro, con trospio cloruro (Uraplex, 20 mg per 2/die) 50 euro, con solifenacina (Vesiker, 5 mg/die) 60,6 euro.

Bibliografia
1. Ney P et al. Pharmacological characterization of a novel investigational antimuscarinic drug, fesoterodine, in vitro and in vivo. BJU Int 2008; 101:1036-42.
2. Malothra B et al. Influence of food on the pharmacokinetic profile of fesoterodina. In J Clin Pharmacol Ther 2009; 47:384-90.
3. Malothra B et al. Pharmacokinetic profile of fesoterodine. Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46:556-63.
4. Toviaz. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
5. Malothra B et al. Assessment of the effects of renal impairment on the pharmacokinetic profile of fesoterodine.  Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 49:477-82.
6. Andersson KE. The overactive bladder: pharmacological basis of drug treatment. Urology 1997; 50 (suppl 6A):74-84.
7. Chapple C et al. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder. A systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2005;48:5-26.
8. National Institute of Health and Clinical Excellence, 2006. Urinary incontinence. The management of urinary incontinence in women [on line].http.//guidance.nice.org.uk/CG40.
9. Chapple C et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007; 52:1204-12.
10. Nitti VW et al. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. J Urol 2007; 178:2488-94.
11. European Medicines Agency (EMEA)-CHMP “European Public Assessment Report- Toviaz. Scientific Discussion: 48 pages. Published 25/08/09.
12. Novara G et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder. Eur Urol 2008; 54:740-63.
13. Malothra B et al. Evaluation of drug-drug interactions with fesoterodine. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:551-560.

Data di redazione 10/2009