IL PUNTO SU

Il dolore neuropatico è originato o causato da una lesione primaria o da una disfunzione del Sistema Nervoso Periferico o Centrale. Nonostante la definizione (IASP 1994) sia in continua rivalutazione, è chiaro che si tratta di un sintomo che può essere provocato da danni o processi patologici diversi tra di loro e spesso sovrapponibili. Tale complessità rende il dolore neuropatico uno dei sintomi più difficili da inquadrare sia in termini diagnostici che terapeutici. 
Recentemente sul Lancet è stato pubblicato uno studio¹ i cui risultati sono stati descritti come un ulteriore passo in avanti nel trattamento del dolore neuropatico². Ma si tratta veramente di "a further step forward"?
Partendo dal presupposto che i farmaci attualmente impiegati nel trattamento del dolore neuropatico mostrano una efficacia incompleta ed effetti indesiderati dose-limitanti in monoterapia, lo studio si proponeva di valutare l'efficacia e la tollerabilità di un trattamento orale con un antidepressivo triciclico (nortriptilina), un anticonvulsivante (gabapentina) e della loro associazione alla dose massima tollerata. Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, crossover, ha coinvolto 56 (!) pazienti con dolore neuropatico di intensità moderata (4 sulla scala analgesica numerica da 0 a 10) causata da nevralgia post-erpetica o neuropatia diabetica. I tre trattamenti sono stati assunti ciascuno per un periodo di 6 settimane. Il dolore medio quotidiano di 5,4 (IC 95% 5,0-5,8) al momento dell'arruolamento, alla dose massima tollerata è risultato di 3,2 (2,5-3,8) con la gabapentina, 2,9 (2,4-3,4) con la nortriptilina e 2,3 (1,8-2,8) con la loro combinazione. L'intensità del dolore con la politerapia è risultata significativamente più bassa rispetto alla sola gabapentina (-0,9; IC 95% -1,4-0,3; p=0,001) o alla sola nortriptilina (-0,6; IC 95% -1,1-0,1; p=0,02). Inoltre i disturbi del sonno causati dal dolore sono stati meno frequenti con l'associazione rispetto ai singoli farmaci, mentre il grado di interferenza del dolore con l'umore è sembrato superiore con la politerapia rispetto alla nortriptilina, ma non alla gabapentina; non sono invece emerse differenze nella qualità di vita tra politerapia e monoterapie. 
Per gli autori, l'associazione gabapentina/nortriptilina sembra più efficace dei singoli farmaci nel controllo del dolore neuropatico e la raccomandano per i pazienti che mostrano una risposta parziale alla monoterapia o per quelli che desiderano un maggior sollievo del dolore. 
I risultati dello studio possono essere però interpretati in maniera diversa. Le differenze riportate sono sì statisticamente significative (nonostante la significatività sia modesta), ma non clinicamente significative, nel senso che con tutti e tre i trattamenti il dolore medio giornaliero è passato da un'intensità moderata ad una lieve (<4 sulla scala analgesica 0-10) e quindi in tutti i casi si raggiunge un livello di dolore accettabile. Considerando poi non solo l'intensità media del dolore giornaliero, ma anche gli effetti del dolore sulla vita quotidiana (disturbi del sonno, tono dell'umore, qualità di vita) non si registrano grandi differenze tra i tre trattamenti. E' proprio necessario raccomandare una politerapia che comporta un maggior rischio di interazione tra farmaci e una minor compliance del paziente - con conseguente minor efficacia - nella pratica clinica quotidiana?
Per di più, molti dei pazienti avevano già assunto in precedenza (fino ad una settimana prima dell'inizio dello studio) gabapentina o nortriptilina: quanto erano "controllati"? Il punteggio di partenza sulla scala analogica era un effetto della sospensione del farmaco? Come mai non è stato incluso nessun "placebo", almeno nel primo pezzo del crossover?
Lo studio valuta la combinazione di farmaci che singolarmente sono raccomandati come prima linea di trattamento^3-6, ma una recentissima analisi, pubblicata sul New England Journal of Medicine⁷, ha esaminato gli studi clinici relativi alla gabapentina per indicazioni off-label (profilassi dell'emicrania, trattamento del disturbo bipolare, del dolore neuropatico e di quello nocicettivo) rispetto a quella più antica e classica di anticonvulsivante, allo scopo di confrontare gli outcome descritti nei report pubblicati con i documenti interni delle industrie farmaceutiche che avevano sponsorizzato gli studi. [Si fa notare che tali documenti sono disponibili grazie agli esiti delle cause legali contro Pfizer e Parke-Davis, in cui le aziende farmaceutiche si sono dichiarate colpevoli per la promozione di usi fuori indicazione del loro farmaco anticonvulsivante gabapentina⁸.]
Da tale analisi si rileva che gli studi con risultati non significativi (p 0,05) per l'end point primario definito dal protocollo venivano riportati in maniera incompleta oppure con un end point primario modificato nella pubblicazione (e tale modifica spesso mostrava differenze significative a favore della gabapentina).
È interessante che venga raccomandato per un uso combinato un farmaco diventato modello di violazione delle regole di correttezza informativa (e di relativa multa esemplare) proprio per quella indicazione. Ancor più interessante che un trial di questo tipo venga non solo pubblicato, ma addirittura segnalato come generatore di novità terapeutica degna di editoriale da una rivista di per sé considerata garanzia di "qualità globale".

Bibliografia
1. Gilron I et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 2009; 374:1252–61.
2. Jensen TS, Finnerup NB. Neuropathic pain treatment: a further step forward. Lancet 2009; 374:1218-9.
3. Finnerup NB et al. Algorithm 19 for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.
4. Dworkin RH et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain2007; 132:237-51.
5. Moulin DE et al. 21 Pharmacological management of chronic neuropathic pain—consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2007; 12:13-21.
6. Attal N et al. 22 EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006;13:1153-69.
7. Vedula SS et al. Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med2009; 361:1963-71.
8. Steinman MA et al. The promotion of gabapentin: an analysis of internal industry documents. Ann Intern Med 2006; 145:284-93.Informazioni sui Farmaci, Anno 2009, n. 5

Data di Redazione 10/2009