Proprietà farmacologicheDapagliflozin ed empagliflozin sono i primi farmaci immessi in commercio in Italia appartenenti ad una nuova classe di ipoglicemizzanti in grado di ridurre i livelli plasmatici di glucosio agendo direttamente sui reni e sulla loro funzione di riassorbitori del glucosio eliminato dal nostro organismo. La loro azione si esplica attraverso l’inibizione del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Gli inibitori del SGLT2 agiscono a livello renale bloccando una proteina chiamata appunto SGLT2 presente quasi esclusivamente nel tubulo renale prossimale e responsabile del riassorbimento del 90% del glucosio filtrato. Il restante 10% viene riassorbito dal SGLT1, che è invece presente anche nell’orletto a spazzola dei villi intestinali ed è il trasportatore principale responsabile dell’assorbimento di glucosio nell’intestino. I due farmaci differiscono per la loro selettività nei confronti delle due proteine: dapagliflozin è oltre 1400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, mentre empagliflozin è 5000 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1^1,2.
Bloccando in modo selettivo e reversibile l'azione del SGLT2, questi farmaci determinano una riduzione del riassorbimento del glucosio ed una maggiore escrezione di glucosio a livello urinario, riducendo così i livelli glicemici nel sangue. Il meccanismo d’azione degli inibitori del SGLT2 è indipendente dalla funzione delle beta cellule e dall’azione dell’insulina e ciò determina un ridotto rischio di ipoglicemia. Inoltre, hanno il potenziale di poter essere usati a qualsiasi stadio della patologia. Grazie al loro unico meccanismo d’azione, questi farmaci possono essere usati in combinazione con qualsiasi altra classe di ipoglicemizzanti. L’escrezione urinaria di glucosio determina una perdita di calorie, associata a perdita di grasso corporeo e riduzione del peso. Oltre alla riduzione del peso corporeo queste molecole determinano una riduzione sia di massa grassa che di massa magra oltre che una perdita maggiore del grasso viscerale, rispetto a quello sottocutaneo. La glicosuria osservata con gli inibitori del SGLT2 è accompagnata da lieve diuresi, che può contribuire ad una riduzione moderata e sostenuta della pressione arteriosa. La riduzione della pressione arteriosa indotta dagli inibitori del SGLT2, associata alla perdita di peso, alla riduzione del GFR e del volume plasmatico suggeriscono un effetto simile a quello dei diuretici³.

Efficacia clinicaEmpagliflozin
Una recente metanalisi condotta su 10 studi clinici, che confrontavano l’efficacia dell’empagliflozin con placebo, ha mostrato come il farmaco determini in media una riduzione dei livelli di HbA1c di -0.62% (IC 95% tra -0,68 e -0,57) con un dosaggio di 10 mg e di -0,66% (IC 95% tra -0,76 e -0,57) con il dosaggio di 25 mg. L’incidenza di ipoglicemie era simile nei due bracci di trattamento (OR=1,10; IC 95% tra 0,87 e 1,39)¹².
L’empagliflozin è l’unico inibitore del SGLT2 la cui efficacia è stata confrontata con farmaci attivi come metformina, glimepiride e sitagliptin. In questi studi l’efficacia di empagliflozin è apparsa leggermente inferiore a quella della metformina, ma superiore alla glimepiride con una riduzione importante nel tasso di ipoglicemie¹³. In confronto a sitagliptin, l’empagliflozin 10 mg ha indotto una riduzione simile in termini di HbA1c; la riduzione è invece stata superiore con il dosaggio di 25 mg senza differenze nei tassi di incidenza di ipoglicemia¹².
Anche l’empagliflozin è risultato associato ad una modesta ma significativa riduzione del peso corporeo (-1,84 Kg; IC 95% tra -2,30 e -1,38) e ad una riduzione significativa dei livelli pressori; in particolare la riduzione della pressione sistolica era di -4,19 mmHg (IC 95% tra -5,17 e -3,20) e della diastolica di -1,88 mmHg (IC 95% tra – 2,71 e -1,04)¹².
Nelle estensioni degli studi primari, le riduzioni di HbA1c, del peso corporeo e della pressione arteriosa si sono mantenute. In pazienti con grave scompenso metabolico (HbA1c > 10%) la riduzione dei livelli glicemici è stata molto più evidente (-3,70%), così come la diminuzione del peso corporeo (-2,43 Kg) e la riduzione dei livelli pressori (-4,0 mmHg).

Effetti indesideratiIpoglicemia
Gli inibitori del SGLT2 non causano ipoglicemia. Gli episodi di ipoglicemia emersi durante le diverse sperimentazioni dipendevano essenzialmente dal tipo di terapia di base utilizzata in ogni studio. Terapie di associazione con sulfonilurea e con insulina hanno avuto una più alta incidenza di ipoglicemia. Il dato è stato confermato anche da una recente network metanalisi da cui non emerge un aumento significativo del rischio di ipoglicemie degli inibitori del SGLT2 rispetto al placebo. Nel confronto con altri farmaci ipoglicemizzanti, il trattamento con insulina, nateglinide o sulfoniluree era associato con un rischio più elevato di ipoglicemia rispetto a dapagliflozin o empagliflozin (range di RR tra 4,14 e 22,93)¹⁴.

Infezioni genitali e urinarie
Le infezioni genitali sono state riportate nel 4,8% e nel 4,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin ed empagliflozin, rispettivamente. In particolare, rispetto al placebo o ad altri ipoglicemizzanti il rischio correlato al trattamento con empagliflozin è triplo (OR=3,31; IC 95% 1,55-7,09)¹². Nella maggior parte dei casi, le infezioni sono state lievi o moderate, e curabili con trattamento antimicrobico standard. Tali infezioni si sono verificate più frequentemente nelle donne (soprattutto vulvovaginiti) rispetto agli uomini (prevalentemente balaniti) e in soggetti con una storia pregressa di infezione ricorrente.
L’associazione degli inibitori del SGLT2 con le infezioni urinarie è meno evidente. In particolare, nei diversi studi con dapagliflozin è stato riscontrato un aumento nell’incidenza di casi di infezioni urinarie (5,7% dei casi di pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg, 4,3% dei casi nei trattati con dapagliflozin 5 mg vs 3,7% dei casi trattati con placebo)¹⁵. Il trattamento con empagliflozin invece non era associato ad un aumento di tali eventi. Le infezioni delle vie urinarie osservate con empagliflozin sono state segnalate più frequentemente nei pazienti con una storia di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti, e nei pazienti anziani.

Deplezione volemica
Sono state segnalate reazioni correlate alla deplezione volemica (disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nello 0,8 e 0,4% dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo e nello 0,5% dei pazienti trattati con empagliflozin verso lo 0,3% dei trattati con placebo.L’incidenza di questi eventi è risultata più elevata nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con empagliflozin 10 mg (2,3%) o empagliflozin 25 mg (4,4%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%).

Sicurezza cardiovascolare
I primi dati sulla sicurezza cardiovascolare provengono dalle analisi degli eventi avversi verificatisi nei singoli trial; non sembra esserci un aumento del rischio di eventi quali infarto, ictus e mortalità cardiovascolare associati all’uso di dapagliflozin (HR=0,82; IC 95% 0,58-1,15)¹. Il dato è stato confermato da un’ulteriore metanalisi che includeva tra gli end-point anche le ospedalizzazioni per angina instabile (HR=0,789; IC 95% 0,579-1,070)¹⁶.
Per quanto riguarda l’empagliflozin, in una metanalisi prospettica, pre-specificata, condotta su eventi cardiovascolari di 12 studi, non è stato riscontrato alcun aumento del rischio cardiovascolare.
La valutazione della sicurezza di tale classe di farmaci sarà tuttavia valutata solo alla conclusione di studi di grandi dimensioni su outcome cardiovascolari: lo studio DECLARE TIMI 58 (The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events), che prevede di reclutare circa 27000 pazienti ad alto rischio cardiovascolare e dovrebbe concludersi nel 2019, e lo studio EMPA-REG OUTCOME (The Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 diabetes Mellitus)¹⁷ che ha reclutato 7020 pazienti ad alto rischio cardiovascolare (pregresso infarto del miocardio, patologia coronarica, angina instabile, ictus o vascolopatia periferica occlusiva). I dati di quest’ultimo trial sono stati recentemente pubblicati e presentati in occasione del congresso europeo EASD e suggeriscono, per la prima volta per un farmaco antidiabetico, un’efficacia dell’empagliflozin in aggiunta alla terapia standard nella riduzione del 14% degli eventi cardiovascolari (mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus) (HR=0,86; IC 95% 0,74-0,99). La differenza riscontrata nell’endpoint principale è dovuta essenzialmente all’effetto del farmaco sulla riduzione della mortalità cardiovascolare e per tutte le cause (HR=0,62; IC 95% 0,49-0,77 e HR= 0,68; IC 95% 0,57-0,82, rispettivamente) e nel minor rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HR=0,65; IC 95% 0,50-0,85)¹⁸.

Fratture
Nonostante non ci siano forti evidenze sull’associazione tra uso di inibitori del SGLT2 e fratture, le autorità regolatorie hanno richiesto ulteriori studi di farmacovigilanza per accertare tale assenza di associazione.

Tumori
Negli studi sul dapagliflozin sono stati osservati alcuni casi di tumore alla vescica; tuttavia, nonostante al momento sia stata esclusa una relazione causale tra dapagliflozin e incidenza di tumore alla vescica, in misura precauzionale, dapagliflozin non è raccomandato in pazienti trattati in concomitanza con pioglitazone.

Chetoacidosi
Lo scorso 12 Giugno l'Agenzia europea per i medicinali (EMA)¹⁹ ha avviato una revisione di canagliflozin, dapagliflozin e empagliflozin per la valutazione del rischio di chetoacidosi diabetica in seguito al verificarsi di 101 casi a livello mondiale di chetoacidosi diabetica in pazienti con diabete di tipo 2 in trattamento con inibitori del SGLT2. L’evento è comparso nella metà dei casi nei primi due mesi di terapia. L’eventuale iperchetonemia e la conseguente acidosi durante trattamento con SGLT2 potrebbero non essere sospettati o potrebbero essere riconosciuti in ritardo per la mancanza di una concomitante marcata iperglicemia, anomalia metabolica tipica della classica chetoacidosi diabetica.

Avvertenze
Dal momento che tali farmaci per poter agire in modo efficace hanno necessità di una adeguata filtrazione glomerulare, possono essere utilizzati in soggetti con funzionalità renale normale o con lieve insufficienza renale. Non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con eGFR <60 ml/min/1,73 m². Inoltre, se in trattamento con empagliflozin e in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 ml/min/1,73 m² il farmaco deve essere interrotto. Nei pazienti anziani, seppure non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio, occorre valutare la funzione renale e il rischio di deplezione di volume. Nei pazienti di età ≥ 75 anni per dapagliflozin e ≥ 85 per empagliflozin non è raccomandabile iniziare la terapia a causa della limitata esperienza clinica.

Dosaggio. In monoterapia e terapia di associazione aggiuntiva (add-on) la dose raccomandata è di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno.

CostiCosiderando il prezzo al pubblico, Il costo di un anno di trattamento con dapaglifozin 10 mg, sia in monoterapia sia con l’associazione precostituita con metformina, è di 685€, mentre con empaglifozin è di 772€ [con tutta probabilità rimarrà lo stesso anche per l’associazione precostituita con metformina (Synjardy) già autorizzata dall’EMA]. I costi sono assimilabili a quelli delle gliptine.
 

Bibliografia

1. European Medicines Agency. Forxiga [Riassunto delle caratteristiche del prodotto]. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002322/WC500136026.pdf.
2. European Medicines Agency. Jardiance [Riassunto delle caratteristiche del prodotto]. http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002677/WC500168592.pdf.
3. Lambers Heerspink HJ et al. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15(9):853-62.
4. Sun YN et al. The efficacy of dapagliflozin combined with hypoglycaemic drugs in treating type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2014; 4(4):e004619.
5. Zhang M et al. Dapagliflozin treatment for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30(3):204-21.
6. List JF et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32(4):650-7.
7. Nauck MA et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34(9):2015-22.
8. Nauck MA et al. Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with metformin. Diabetes Obes Metab 2014; 16(11):1111-20.
9. Goring S et al. Dapagliflozin compared with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2014; 16(5):433-42.
10. Oliva RV et al. Blood pressure effects of sodium-glucose co-transport 2 (SGLT2) inhibitors. J Am Soc Hypertens 2014; 8(5):330–9.
11. Baker W et al. Effects of sodium–glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Am Soc Hypertens 2014; 8:262-275.
12. Liakos A et al. Efficacy and safety of empagliflozin for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2014; 16(10):984-93.
13. Ridderstrale M et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, activecontrolled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2(9):691-700.
14. Mearns ES et al. Comparative Efficacy and Safety of Antidiabetic Drug Regimens Added to Metformin Monotherapy in Patients with Type 2 Diabetes: A Network Meta-Analysis. PLoS ONE 2015; 10(4):e0125879.
15. Johnsson KM et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013; 27(5):473-8.
16. Ptaszynska A et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf 2014; 37:815-29.
17. Zinman B et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol 2014; 13:102.
18. Zinman B et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 Sep 17 (Epub ahead of print).
19. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_SGLT2.pdf.

Data di Redazione Ottobre 2015