BUSSOLA

Tolterodina a rilascio prolungato

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

Indicazioni approvate: Trattamento della instabilità vescicale con sintomi di urgenza, frequenza o incontinenza da urgenza.

Classe C del PTN

Proprietà farmacologiche
La tolterodina è un antagonista competitivo dei recettori muscarinici che agisce selettivamente sui recettori M3 della vescica rispetto a quelli presenti a livello delle ghiandole salivari¹. Già disponibile da anni, il farmaco viene ora commercializzato sotto forma di preparazione orale a rilascio prolungato.
Dopo somministrazione orale, la tolterodina viene assorbita rapidamente e metabolizzata nel fegato ad un derivato attivo. Viene eliminata principalmente con le urine e in misura inferiore (17%) con le feci; meno dell'1% del farmaco viene eliminato sotto forma immodificata². La preparazione a rilascio prolungato di tolterodina da 4 mg presenta un profilo farmacocinetico equivalente alle compresse tradizionali da 2 mg, somministrate 2 volte al giorno, ad eccezione del picco di concentrazione ematica che risulta più basso (-25%) e che potrebbe rendere ragione della sua migliore tollerabilità³.

Efficacia clinica
Verso placebo

In uno studio controllato, in doppio cieco, 772 pazienti con instabilità del detrusore e incontinenza da urgenza minzionale sono stati randomizzati a tolterodina, 4 mg retard una volta al giorno, o a placebo⁴. Dopo 12 settimane, i sintomi da urgenza sono migliorati nel 44%nei pazienti trattati con tolterodina a rilascio prolungato e nel 32% in quelli trattati con placebo. In risposta all'urgenza minzionale, la percentuale di pazienti incontinenti è diminuita del 58% nel gruppo tolterodina contro il 32% nel gruppo placebo⁴. In un altro studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotto su 1.015 pazienti con vescica iperattiva, la tolterodina a cessione protratta è risultata superiore al placebo nel miglioramento dei sintomi della instabilità del detrusore (pollachiuria, incontinenza da urgenza) e del volume residuo post-minzionale⁵. Il beneficio clinico della tolterodina a rilascio prolungato da 4 mg si è tradotto in un miglioramento di alcuni indicatori della qualità della vita (impatto dell'incontinenza e limitazioni funzionali) rispetto al placebo⁶ .

Verso la preparazione standard
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, effettuato su 1.529 pazienti (in prevalenza donne) con pollachiuria e incontinenza da urgenza, ha dimostrato che la tolterodina a cessione ritardata da 4 mg, in monosomministrazione giornaliera, è più efficace della preparazione standard (2 mg, 2 volte/die) e del placebo nel diminuire gli episodi di incontinenza (71% contro, rispettivamente, il 60% e il 33%)⁷. Più di tre/quarti dei pazienti arruolati nello studio hanno continuato il trattamento in aperto per 12 mesi al terminedei quali permaneva il miglioramento degli indicatori clinici e urodinamici della instabilità del detrusore⁸.

Verso l'ossibutinina
Uno studio in doppio cieco ha randomizzato 608 pazienti con vescica iperattiva a tolterodina a rilascio prolungato (4 mg/die), ad ossibutinina (3 mg 3 volte al giorno) o a placebo; dopo 12 settimane di trattamento, il numero medio settimanale degli episodi di incontinenza si è ridotto del 79% con tolterodina, del 76,6% con ossibutinina e del 46,4% con placebo⁹. Un altro studio in doppio cieco ha confrontato le preparazioni a cessione protratta della tolterodina (4 mg/die) e dell'ossibutinina (10 mg/die) in 790 donne con vescica iperattiva valutando gli esiti del trattamento a 2, 4, 8 e 12 settimane¹⁰. Il miglioramento degli episodi di incontinenza da urgenza (end point principale) è stato analogo, ma l'ossibutinina si è dimostrata statisticamente superiore alla tolterodina nel diminuire la frequenza delle minzioni giornaliere e nelle percentuali di pazienti che non hanno riportato alcun episodio di incontinenza (23% contro 16,8%)¹⁰. La maggiore efficacia dell'ossibutinina retard rispetto alla tolterodina retard (a sua volta superiore alla preparazione standard) è stata confermata in uno studio realizzato su una popolazione pediatrica (86 femmine, 46 maschi) con incontinenza urinaria e sintomi da instabilità del detrusore¹¹.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della tolterodina sono principalmente di tipo antimuscarinico, gli effetti centrali (cefalea, vertigini, sonnolenza) risultano poco frequenti. La secchezza della bocca rappresenta l'evento avverso più frequentemente riportato anche con la formulazione retard, con una incidenza variabile dal 13% al 33,5%^7-9. A parità di dosaggio giornaliero, la preparazione a rilascio prolungato sembra meglio tollerata di quella standard: nei confronti diretti, la percentuale di pazienti che hanno manifestato xerostomia è stata inferiore (23% contro 30%)⁷. In termini di secchezza della bocca, la tolterodina retard, pur se meno efficace, si dimostra meglio tollerata dell'ossibutinina retard (22,3%-33,5% contro 29,7%-53,7%)^9-10, mentre i disturbi gastrointestinali hanno una incidenza analoga¹⁰.

Controindicazioni
La tolterodina, indipendentemente dal tipo di preparazione, standard o a cessione prolungata, è controindicata nei pazienti con glaucoma, miastenia e colite ulcerativa grave.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose raccomandata è di una capsula a rilascio prolungato da 4 mg una volta al giorno; l'assunzione può essere fatta indipendentemente dai pasti, in quanto non esistono interazioni con gli alimenti¹².

Costo
Le capsule di tolterodina a rilascio prolungato hanno un costo leggermente superiore (+8%) a quello delle compresse standard.
 

Bibliografia
1. Trattamento dell'incontinenza causata da instabilità del detrusore. DTB 2001; 10:59-64.
2. Tolterodine tartrate. Martindale. The complete drug reference. Pharmaceutical Press 2002, pag. 474.
3. Olsson B, Szamosi J. Multiple dose pharmacokinetics of a new once daily extended release tolterodine formulation versus immediate release tolterodine. Clin Pharmacokinet 2001; 40:227-35.
4. Freeman R et al. Reduced perception of urgency in treatment of overactive bladder with extended-release tolterodine. Obstet Gynecol 2003; 102:605-11.
5. Zinner NR et al. Efficacy, safety, and tolerability of extended-release once-daily tolterodine treatment for overactive bladder in older versus younger patients. J Am Geriatr Soc 2002; 50:799-807.
6. Kelleher CJ et al. Health-related quality of life of patients receiving extended-release tolterodine for overactive bladder. Am J Manag Care 2002; 8(19 Suppl):S608-15.
7. Van Kerrebroeck et al. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the iperactive bladder. Urology 2001; 57:414-21.
8. Kreder K et al. Long-term safety, tolerability and efficacy of extended release tolterodine in the treatment of overactive bladder. Eur Urol 2002; 41:588-95.
9. Homma Y et al. Clinical efficacy and tolerability of extended release tolterodine and immediate-release oxybutynin in Japanese and Korean patients with an overactive bladder: a randomised, placebo-controlled trial. BJU Int 2003; 92:741-7.
10. Diokno AC et al. Prospective, randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of the extended-release formulations of oxybutynin and tolterodine for overactive bladder: results of the OPERA trial. Mayo Clin Proc 2003; 78:687-95.
11. Reinberg Y et al. Therapeutic efficacy of extended-release oxybutynin chloride, and immediate release and long acting tolterodine tartrate in children with diurnal urinary incontinence. J Urol 2003; 169:317-9.
12. Olsson B, Szamosi J. Food does not influence the pharmacokinetics of a new extended release formulation of tolterodine for once daily treatment of patients with overactive bladder. Clin Pharmacokinet 2001; 40:135-43.

Data di redazione 12/2003