IL PUNTO SU

Con la pubblicazione, nel corso del 2003, dei risultati di grandi studi collaborativi, il CHARM¹, l'EPHESUS², l'OPTIMAAL³, il VALIANT⁴ (anche se quest'ultimo solo indirettamente pertinente al tema che qui ci riguarda) si può dire per ora conclusa una fase estremamente intensa di valutazione di strategie terapeutiche miranti a controllare-ridurre il carico di morbi-mortalità dovuto allo scompenso cardiaco, da tutti riconosciuto come uno dei problemi assistenziali e di salute pubblica con peso crescente nelle società occidentali. 
IsF aveva affrontato per l'ultima volta l'argomento nel 2000⁵, dopo averne fatto una revisione sintetica nel 1997⁶. L'approccio era stato quello di sfruttare una delle caratteristiche più importanti dello sviluppo di questo capitolo della terapia ­ la disponibilità particolarmente ricca di trial di popolazione - per non disperdersi in lunghe presentazioni, limitandosi-concentrandosi invece sui dati che via via si accumulavano. 
Si è ritenuto opportuno, arrivati ad un primo "capolinea" della lunga storia, mantenere lo stesso approccio, che può essere ancor più utile in un momento in cui si possono trarre alcune conclusioni, avendo nello stesso tempo l'attenzione rivolta alla loro trasferibilità nelle pratiche quotidiane: 
a) si è fatta una scelta delle "immagini" che più possono essere considerate riassuntive delle tappe fatte e dei risultati raggiunti; 
b) si sono aggiunti, per ognuna delle immagini, pochi commenti che cercano di sottolineare ciò che può essere utile per dare un filo di continuità; 
c) si propone alla fine una guida operativa per chi volesse verificare se e quanto ciò che ora sappiamo copre in modo soddisfacente i bisogni che si incontrano (almeno fino ai risultati dei prossimi trial, attesi intorno al 2006-7).
La Figura 1 presenta una visione d'insieme. 
La visione sinottica delle diverse ipotesi che sono state sottoposte a verifica sperimentale lungo 20 anni è particolarmente istruttiva: 
a) il successo di un'ipotesi, per quanto farmacologicamente e fisiopatologicamente plausibile ed attraente, è tutt'altro che assicurato: tante ne vanno avanti, quante ne cadono per strada, siano esse, sulla carta, tradizionali o fortemente innovative; 
b) si conferma ­ provocazione? didattica?- che protagonisti delle strategie raccomandate nel 2004 rimangono farmaci che hanno radici molto antiche: i più "giovani" sono gli ACE-Inibitori (ACE-I) ed i beta-bloccanti; 
c) la storia dello scompenso è tra quelle che più coerentemente ricordano che solo end-point clinici solidi (mortalità ed ospedalizzazioni per scompenso) possono "fare la differenza" al di là delle tante misure biochimiche e funzionali, e dell'attenzione alla "qualità della vita". 

La centralità degli ACE-I 
Le immagini che riassumono meglio la storia di questa classe terapeutica sono quelle (antiche, ed aggiornate-rilette molto di recente) del SOLVD⁷: la strategia adottata era stata particolarmente intelligente, dal punto di vista clinico e di salute pubblica, ponendo esplicitamente l'attenzione sul rapporto tra gravità della situazione iniziale vs. presenza/entità del beneficio da attendersi. La risposta (resa ancor più chiara e coerente con la pubblicazione del follow-up a 10 anni - vedi Figura 3)⁸ è tanto semplice quanto rilevante: un trattamento con ACE-I (che ormai appartengono ai generici) è indicato-raccomandato, in quanto capace di ridurre il carico di morbi-mortalità, non appena ci sono segni-sintomi di scompenso, e/o una frazione di eiezione inferiore al 40% (Figura 2a e 2b). Il trattamento deve essere portato avanti, come terapia di fondo, insieme al diuretico, ottimizzando-massimizzando il dosaggio prima di aggiungere altri farmaci. 

I beta-bloccanti 
La ipotesi di un ruolo positivo dei beta-bloccanti era stata formulata già negli anni '70, per essere poi accantonata sulla base di timori-dati che ne sottolineavano soprattutto controindicazioni possibili. L'approfondimento delle basi fisiopatologiche del loro meccanismo d'azione, rilancia all'inizio degli anni '90 una serie di studi che producono il profilo complessivo riassunto nella Tabella 1: il beneficio documentato-atteso si attesta intorno al 30%, ed interessa in modo comparabile tutti i gruppi di età e le categorie di gravità. Là dove non ci sono controindicazioni esplicite, i beta-bloccanti (di cui si deve assicurare la tollerabilità con una titolazione attenta nelle prime fasi) sono i co-protagonisti della terapia dello scompenso non sufficientemente controllato con ACE-I. Al di là dei risultati (molto discussi nella letteratura e nella comunità scientifica!) dello studio COMET (Tabella 2)¹⁰ che sembrerebbe attribuire una specificità di beneficio al carvedilolo, la tendenza è quella di considerare che a dosaggi pieni comparabili l'efficacia è attribuibile ad un "effetto di classe" e non all'uno o all'altro principio attivo. 

Specificità ed intensità del controllo neuro-ormonale 
a) i bloccanti del recettore AT1 dell'angiotensina 
Il retroterra fisiopatologico e farmacologico dell'ipotesi di una efficacia additiva rispetto all'azione degli ACE-I di farmaci che avevano già trovato un ambito di efficacia equivalente nel campo dell'ipertensione è sintetizzato nellaFigura 4. La verifica sperimentale è stata affidata ai due maggiori studi condotti sullo scompenso:

I messaggi complessivi che si possono trarre da questi studi, integrando anche le informazioni rese disponibili dallo studio OPTIMAAL (Figura 7)³, e dal VALIANT (Figura 8)⁴ (in una popolazione diversa come quella post-infartuale, il trial esplorava tuttavia la stessa ipotesi dell'esistenza o meno di un effetto additivo tra antagonisti del recettore AT1 e inibizione dell'enzima di conversione) sono riassumibili nei punti seguenti: 
a) nella frazione di pazienti con controindicazioni documentate ad ACE-I, i "sartani" sono farmaci di elezione, con un profilo di efficacia comparabile a quello degli ACE-I; 
b) in pazienti non controllati nonostante un trattamento massimale con ACE-I e beta-bloccanti, l'aggiunta di una terapia con "sartani" comporta una prognosi solo marginalmente migliore per quanto riguarda la sopravvivenza; 
c) il beneficio di un'aggiunta di "sartani" ad ACE-I e beta-bloccanti si esprime in una riduzione statisticamente significativa del carico assistenziale dovuto ad ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e morbidità cardiovascolare; 
d) coerentemente con quanto a suo tempo documentato per lo studio SOLVD, nella popolazione con funzione ventricolare preservata l'efficacia è specificamente (ed esclusivamente) evidente in termini di riduzione di morbidità; 
e) l'insieme dei dati disponibili permetterà verosimilmente (con metanalisi, carte del rischio, integrazione dei dati sul profilo neuroormonale dello studio Val-HeFT) di identificare le popolazioni di pazienti per i quali terapie differentemente combinate con "sartani" possono essere considerate come raccomandate. 

b) Antagonisti dell'aldosterone 
Il contributo specifico di un blocco dell'aldosterone (Figura 9) nel migliorare la prognosi di pazienti con scompenso grave non controllato con ACE-I e beta-bloccanti è stato valutato in due studi, il RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) già commentato nel contributo precedente su queste pagine⁶, e l'EPHESUS, pubblicato alla fine del 2003 (Tabella 4)². 
I dati sono sufficientemente coerenti e solidi per far considerare questo approccio tra quelli raccomandati (anche se l'indicazione per "scompenso" con la quale l'eplerenone è stato approvato con una tempestività sorprendente dalla FDA appare decisamente più ampia di quella documentata nel trial che aveva come target una popolazione particolarmente a rischio). 

Dai trial alla valutazione epidemiologica della attribuibilità dei risultati alla popolazione 
L'importanza della domanda e degli obiettivi sottesi al titolo di questo paragrafo è riconducibile a due constatazioni, che non sono esclusive, ma sono particolarmente rilevanti per lo scompenso e sono state messe in grande evidenza dagli studi epidemiologici e di outcome condotti negli ultimi anni dall'ANMCO^12,13, oltre che a livello internazionale^14,15: 
a) i pazienti inclusi nei trial sono solo parzialmente rappresentativi delle popolazioni reali dei pazienti con scompenso, che sono più anziani, con una presenza decisamente superiore delle donne, con caratteristiche di comorbidità più complesse; 
b) nella realtà assistenziale solo una frazione di pazienti con scompenso è seguita da strutture cardiologiche, che sono state le (quasi esclusive) protagoniste dei trial; 
c) i criteri diagnostici, prognostici, di monitoraggio utilizzabili nella realtà quotidiana dell'assistenza includono variabili cliniche (segni e sintomi classici dello scompenso), bioumorali (soprattutto il dosaggio dei peptidi natriuretici), e strumentali (eco) di cui deve essere ottimizzato l'uso complementare, soprattutto per identificare-seguire le sottopopolazioni che contribuiscono con la loro gravità a mantenere ancora molto alto il profilo di morbi-mortalità dello scompenso. 
L'assistenza ai pazienti con scompenso ha bisogno in questo senso di incorporare la solidità delle informazioni disponibili sui trattamenti farmacologici in una cultura capace di garantire una continuità coerente di comportamenti tra competenze e strutture specialistiche e tutti coloro (specialmente medici di medicina generale, internisti, geriatri, competenze infermieristiche, assistenza domiciliare) che si trovano a gestire la cronicità (ricordando bene che nel paziente scompensato è frequente una comorbidità importante, dal diabete alla BPCO a condizioni di scarsa autonomia cognitiva e/o di depressione). 
I materiali educativi-organizzativi disponibili in Italia per promuovere e monitorare lo sviluppo e l'adozione di una cultura di gestione dello scompenso sono tra quelli qualitativamente più affidabili e possono rappresentare un buon punto di partenza per un lavoro multidisciplinare¹⁶. 
Per la gravità e la gravosità clinica ed assistenziale che lo caratterizza, lo scompenso si deve oggi considerare come la priorità cardiovascolare più importante dal punto di vista della salute pubblica. All'investimento di intelligenza e risorse che ha permesso di costruire il "pacchetto" estremamente articolato dei trattamenti farmacologici oggi a disposizione, deve corrispondere (con un impegno di lungo periodo, e caratterizzato da un rigore metodologico comparabile a quello dei trial) un investimento di ricerca epidemiologica e di outcome. L'informazione che si è cercato di sintetizzare in queste pagine è dunque una piattaforma di riferimento rispetto alla quale non limitarsi a misurare una più o meno grande aderenza a linee-guida (inevitabilmente incomplete, per le ragioni sopra ricordate). Servono dati in grado di documentare se e quanto una conoscenza sperimentale solida si integra con una cultura della attribuibilità. Mai come in questo campo le attività ECM non possono limitarsi ad essere ripetizione più o meno fedele di ciò che è noto. Sono necessarie coorti prospettiche sufficientemente rappresentative di pratiche ospedaliere ed ambulatoriali di medio lungo periodo per produrre conoscenze epidemiologico-assistenziali che documentino via via, lungo gli anni, la storia complessiva di questa patologia: ciò coincide di fatto con la verifica del se e quanto i frammenti di informazione controllata che continueranno ad accumularsi si traducono in progetti di presa in carico responsabile da parte di un sistema sanitario capace di continuità, e in esperienze di autonomia di vita da parte specificamente dei pazienti più gravi.

Bibliografia 
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10. Poole-Wilson PA et al. Carvedilol Or Metoprolol European Trial Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13. 
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16. GISSI-HF. Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri- ANMCO. Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Scompenso cardiaco cronico. Manuale operativo su alcune strategie di terapia non farmacologica. Manuale operativo infermieristico ragionato. Manuale-Diario del paziente con scompenso cardiaco cronico.