Indicazioni approvate: Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave, nei bambini (dai 2 anni in poi) che non hanno risposto alle terapie convenzionali (unguento allo 0,03%).
Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave, negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali (unguento allo 0,1%).
La dermatite atopica è un disordine infiammatorio della pelle, frequentemente correlato a storia familiare o personale di manifestazioni allergiche. A volte esordisce nei primi mesi di vita, con eritema, essudazione, lesioni crostose diffuse al volto, al cuoio capelluto, agli arti e nella zona sottostante il pannolino. Nella seconda infanzia e negli adulti, la malattia diventa più localizzata e cronica, con lesioni tipicamente lichenificate, eritematose, che coinvolgono le pieghe cutanee (es. plica del gomito, fossa poplitea, collo)1,2. I dati epidemiologici indicano la comparsa di manifestazioni occasionali di dermatite atopica nel 10-20% dei bambini in età scolare, mentre negli adulti la malattia è rara (2-3%)2. Il decorso è imprevedibile, con lunghi periodi di remissione seguiti da improvvise esacerbazioni. Il prurito è costante e il grattamento che ne consegue instaurano un circolo vizioso caratterizzato da prurito-grattamento-eruzione-nuovo prurito, comparsa di escoriazioni e infezioni secondarie. L'esatta eziopatogenesi della dermatite atopica è sconosciuta, anche se sembra giocare un ruolo importante l'abnorme liberazione di citochine da parte dei linfociti T1,2. Il trattamento si basa sulla eliminazione dei fattori che peggiorano le manifestazioni cliniche (es. lavaggi eccessivi, impiego di detergenti energici), sull'impiego regolare e frequente di emollienti e sull'applicazione intermittente di corticosteroidi topici per controllare le esacerbazioni2. L'uso cronico di corticosteroidi di potenza medio-alta può causare atrofia cutanea, ipopigmentazione e teleangectasie; alte dosi protratte nel tempo possono provocare effetti sistemici.
Proprietà farmacologiche
Il tacrolimus è un macrolide ad azione immunosoppressiva prodotto da un fungo; sinora impiegato per via sistemica (Prograf) per la prevenzione del rigetto nel trapianto d'organo, ora è disponibile sotto forma di unguento per uso topico. A livello cutaneo, con ogni probabilità il tacrolimus agisce direttamente sui linfociti T helper 2 inibendo la trascrizione di interleuchina 2 e riducendo in tal modo la reattività dei linfociti T helper 2 nei confronti di antigeni esogeni1,2.
Applicato sulla cute, il farmaco ha un assorbimento sistemico ridotto; la percentuale di farmaco che raggiunge il circolo sistemico è bassa e dipende dalla estensione della zona trattata e dal quantitativo di unguento applicato. Nella maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) con dermatite atopica trattati con una o più applicazioni al giorno, le concentrazioni plasmatiche sono risultate inferiori a 1 ng/ml3,4. L'assorbimento si riduce, man mano che la dermatite migliora. Con una applicazione regolare di unguento sul 50% circa dell'intera superficie corporea di un adulto o di un bambino, l'esposizione sistemica complessiva al farmaco è circa 30 volte inferiore a quella osservata con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati3. La quota di tacrolimus che entra nel circolo sistemico viene metabolizzata a livello del fegato.
Efficacia clinica
Il tacrolimus topico è stato valutato in alcuni studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti in bambini e adulti con dermatite atopica da moderata a grave, estesa al 15-50% dell'intera superficie corporea. Nessuno studio ha arruolato pazienti non responsivi o intolleranti alla terapia convenzionale, l'indicazione approvata del farmaco2.
Bambini
Uno studio di breve durata (3 settimane) ha dimostrato una evidente superiorità di ciascuna delle tre concentrazioni di tacrolimus utilizzate (0,03%, 0,1% e 0,3%) sul veicolo (crema base) in 136 bambini di età compresa tra 7 e 16 anni5. In un altro studio della durata di 12 settimane, condotto su 354 bambini (età 2-15 anni), il 35,9% e il 40,7% ha ottenuto un miglioramento superiore al 90% o la scomparsa delle lesioni con l'unguento di tacrolimus allo 0,03% e 0,1% (contro 6,9% col veicolo), senza alcuna differenza significativa tra le due concentrazioni per quanto riguarda i criteri di valutazione utilizzati6. Uno studio di grandi dimensioni (560 bambini, età 2-15 anni) ha confrontato il tacrolimus (0,1% e 0,03%, 2 applicazioni/die) con l'idrocortisone acetato all'1% (un corticosteroide molto debole) utilizzando un punteggio composito relativo ai segni caratteristici della dermatite atopica, all'area complessiva interessata dalla malattia e all'intensità del prurito7. Dopo 3 settimane, il miglioramento è risultato significativamente superiore col tacrolimus 0,03% (miglioramento del 55%) e 0,1% (60,2%) rispetto all'idrocortisone (36%). Questi risultati sono stati ottenuti sia nei bambini più piccoli (2-6 anni) che in quelli più grandi (7-15anni)7.
I dati di efficacia a lungo termine provengono da uno studio non controllato su 255 bambini (2-15 anni) trattati con l'unguento di tacrolimus allo 0,1% per 279 giorni complessivi nell'arco di un anno8. Il miglioramento, già visibile dopo la prima settimana, è rimasto stabile per tutta la durata del trattamento, senza apparenti esacerbazioni della dermatite alla sospensione del trattamento stesso8.
Adulti
In uno studio effettuato su 213 adulti, il tacrolimus, applicato 2 volte al giorno per 3 settimane, ha prodotto un miglioramento più consistente dell'eritema, dell'edema e del prurito rispetto al veicolo9. Due ricerche, pubblicate in forma cumulativa, su un totale di 632 pazienti, hanno confrontato il tacrolimus col veicolo per 12 settimane e hanno evidenziato un miglioramento superiore al 90% nel 27,5% (concentrazione 0,03%) e nel 36,8% dei pazienti (concentrazione 0,1%) contro il 6,6% del veicolo10. In uno studio della durata di 3 settimane (570 pazienti), il miglioramento in termini di segni ed estensione della dermatite e intensità del prurito è stato simile col tacrolimus allo 0,1% (63,5%) e col potente corticosteroide idrocortisone butirrato 0,1% (63,9%) ed è risultato superiore a quello ottenuto col tacrolimus 0,03% (53%)11. Altri studi condotti in Giappone non hanno rilevato alcuna differenza di efficacia tra il tacrolimus allo 0,1% e corticosteroidi topici di media potenza come il betametasone valerato 0,1% e l'alclometasone dipropionato 0,1%12. L'efficacia a lungo termine è stata valutata in 316 pazienti seguiti in aperto per 6 mesi (n=200) e 1 anno (n=116): un miglioramento, giudicato eccellente, è stato raggiunto dall'81% e 86% dei pazienti a 6 e 12 mesi4. Un altro studio non controllato, di piccole dimensioni (47 pazienti) e di breve durata (4 settimane), ha riportato un beneficio col tacrolimus (0,1%) nella dermatite atopica localizzata al volto scarsamente responsiva ai corticosteroidi topici13.
In studi della durata di 12 settimane, su un totale di 902 tra adulti, bambini in età scolare e prescolare, il miglioramento della dermatite atopica col tacrolimus si è accompagnato ad un miglioramento nel punteggio totale relativo alla qualità di vita e nei punteggi relativi a parametri individuali come i sintomi, lo stato emotivo, le attività quotidiane e il sonno14.
Effetti indesiderati
Il 50% circa dei pazienti lamenta una sensazione transitoria di bruciore, prurito o eritema nella sede di applicazione del tacrolimus, che in genere tende a risolversi nell'arco di una settimana nonostante il trattamento3,8,15. Altri effetti indesiderati sono una aumentata sensibilità della cute e una sensazione di formicolio3. Piuttosto frequente è l'intolleranza all'alcool (vampate al volto o irritazione della cute dopo assunzione di bevande alcoliche)3. Negli studi in aperto di lunga durata, il rischio di infezioni cutanee (es. follicoliti, acne ed herpes simplex) è stato pari a quello atteso nei pazienti con dermatite atopica e non è aumentato col cumulo delle dosi4,8, ma mancano dati di sicurezza oltre i 4 anni. L'unguento di tacrolimus non sembra ridurre la sintesi di collageno2.
In topi esposti a radiazioni UV, l'uso di tacrolimus unguento allo 0,1% ha comportato una riduzione significativa del tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e un aumento del numero di tumori3. Non si sa se l'effetto del farmaco sia dovuto ad un'immunosoppressione sistemica o ad un effetto locale. Topi trattati con tacrolimus topico hanno presentato anche una accresciuta incidenza di linfoma, associata ad una elevata esposizione sistemica3.
Dosaggio e modalità di somministrazione
Negli adulti, la ditta produttrice raccomanda di iniziare il trattamento con due applicazioni al giorno dell'unguento allo 0,1% per 3 settimane, per poi passare alla concentrazione più bassa dello 0,03% sino a scomparsa delle lesioni3. Nei bambini si deve iniziare con due applicazioni al giorno dell'unguento allo 0,03% per 3 settimane; successivamente la frequenza delle applicazioni va ridotta a una volta al giorno sino a guarigione delle lesioni3.
Controindicazioni
Il tacrolimus unguento è controindicato nei pazienti con ipersensibilità ai macrolidi, in gravidanza e in allattamento.
Precauzioni
Sulla parte trattata con l'unguento non deve essere applicato un bendaggio occlusivo.
Nei pazienti con patologia diffusa non può essere esclusa la possibilità di un assorbimento sistemico del Protopic e una interazione con farmaci che inibiscono il citocromo epatico P450 (es. eritromicina, itraconazolo e ketoconazolo, diltiazem)3. I segni di infezione collegati a una dermatite atopica devono essere eliminati prima di iniziare il trattamento con tacrolimus.
I pazienti candidati ad una vaccinazione non devono applicare l'unguento di tacrolimus per 14 giorni (28 giorni se si tratta di vaccini a virus vivi) prima e dopo la vaccinazione.
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto raccomanda di ridurre al minimo le occasioni di esposizione al sole o alla luce ultravioletta e di usare appropriate creme protettive3, presumibilmente come misura precauzionale nei confronti del rischio di carcinomi cutanei.
Costo
Un tubo di Protopic unguento allo 0,03% da 30 grammi ha un costo circa 10 volte superiore a quello di una analoga preparazione di un corticosteroide potente come l'idrocortisone butirrato allo 0,1% (es. Locoidon).
Il tacrolimus è un farmaco immunosoppressore registrato sotto forma di unguento nel trattamento dei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave che non rispondono o sono intolleranti alla terapia convenzionale con corticosteroidi. Ad oggi, però, nessuno studio è stato condotto in pazienti con simili caratteristiche e non si sa se nella dermatite atopica difficile (cronicamente recidivante) il tacrolimus topico possa indurre una remissione di migliore qualità o di più lunga durata rispetto ai corticosteroidi topici. Nella dermatite atopica da moderata a grave, il tacrolimus risulta efficace quanto un corticosteroide e l'unico ruolo potrebbe essere quello del trattamento delle localizzazioni al volto o in altre sedi dove la pelle è più sottile (sulle quali è consigliabile evitare i corticosteroidi più potenti per il rischio di atrofia), ma mancano dati sulla sua sicurezza a lungo termine. Gli effetti indesiderati possono essere molto gravi (tumori) e le informazioni disponibili al riguardo non sono sufficientemente rassicuranti.
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