Indicazioni approvate: Trattamento iniziale per via topica della psoriasi volgare cronica a placche, sensibile al trattamento topico.
Proprietà farmacologiche Dovobet è l'associazione precostituita di due principi attivi con un diverso meccanismo d'azione: il calcipotriolo e il betametasone dipropionato. Il calcipotriolo (un analogo della vitamina D) riduce la divisione dei cheratinociti e ne aumenta la differenziazione (nella psoriasi vi è una iperproliferazione e una ridotta differenziazione cellulare). Causa una irritazione della lesione e della cute perilesionale nel 15% circa dei pazienti; il rischio di ipercalcemia si ha solo quando il calcipotriolo viene usato ad un dosaggio superiore a quello massimo raccomandato (100 g/settimana).
Il betametasone dipropionato è un corticosteroide fluorurato di media potenza in grado di ridurre i mediatori dell'infiammazione, quali prostaglandine e leucotrieni, e inibire la produzione di citochine (es. interleuchine, TNF-alfa) da parte delle cellule infiammatorie; il rischio di effetti indesiderati locali, in particolare assottigliamento della cute, strie atrofiche e teleangectasie, è legato alla frequenza e alla durata delle applicazioni. Nel trattamento della psoriasi cronica a placche estesa, i corticosteroidi topici non sono adatti come unico trattamento: il miglioramento iniziale non viene generalmente mantenuto e c'è il rischio di un deterioramento o della precipitazione alle forme instabili (psoriasi eritrodermica o pustolosa).
Efficacia clinica
La psoriasi è una affezione cronica che interessa sino al 2% della popolazione1,2. In alcuni pazienti i sintomi sono modesti, in altri possono provocare disagi che durano anni. Le lesioni psoriasiche assumono quadri clinici distinti. La psoriasi a placche (volgare) rappresenta la forma più diffusa della malattia ed è caratterizzata da placche eritematose desquamanti, più spesso localizzate sulla superficie estensoria degli arti e del tronco, ma anche sul cuoio capelluto2. La causa è a tutt'oggi sconosciuta; esiste una componente genetica e in alcune persone gli stress emotivi, i traumi fisici e le infezioni da streptococco possono scatenare o aggravare la malattia2. Nella psoriasi a placche da lieve a moderata, il trattamento viene iniziato con preparazioni topiche da utilizzare domiciliarmente: le opzioni terapeutiche disponibili comprendono un emolliente (nelle forme più lievi), il calcipotriolo, il catrame, il ditranolo, il tazarotene (un retinoide) e i corticosteroidi. Tutti questi farmaci, pur presentando problemi più o meno rilevanti, rimangono il caposaldo del trattamento1,2.
Alcuni studi clinici hanno indicato come l'uso combinato di calcipotriolo e corticosteroidi, applicati in momenti diversi della giornata o a settimane alterne, sia superiore ai singoli trattamenti in termini di rapidità di miglioramento della psoriasi, efficacia e tollerabilità (per la probabile attenuazione da parte del corticosteroide dell'irritazione indotta dal calcipotriolo)3-5.
Esiste, quindi, un razionale per associare i due principi attivi in un'unica preparazione6.
Ad oggi risultano pubblicati 4 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, che come end point principale hanno utilizzato l'indice della estensione e della gravità delle lesioni, PASI (Psoriasis Area Severity Index). Nel primo studio, condotto su 1.106 pazienti e durato 4 settimane, l'associazione calcipotriolo + betametasone si è dimostrata più efficace della monoterapia coi singoli componenti, tutti somministrati 2 volte al giorno, con una riduzione del punteggio PASI del 74,4% contro il 61,3% con betametasone e il 55,3% con calcipotriolo7; le differenze hanno raggiunto la significatività statistica a partire dalla prima settimana di trattamento7. In un altro studio realizzato su 1.603 pazienti, l'associazione tra calcipotriolo e betametasone è stata confrontata col calcipotriolo e placebo (veicolo), applicati una volta al giorno per 4 settimane8. Al termine del trattamento, le variazioni del punteggio PASI sono state rispettivamente 72,3% (associazione), 57,2% (betametasone) e 46% (placebo)8. Nel terzo studio, 828 pazienti sono stati randomizzati a 4 gruppi di trattamento: calcipotriolo+betametasone (1 applicazione/die), calcipotriolo + betametasone (2 applicazioni/die), calcipotriolo (2 applicazioni/die) e placebo (veicolo, 2 applicazioni/die)9. Le riduzioni medie del punteggio PASI sono risultate più alte con l'associazione sia dopo una settimana (45,5% una applicazione/die, 47,6% due applicazioni/die contro 33,6% con calcipotriolo) sia dopo 4 settimane di trattamento (68,6% una applicazione/die, 73,8% due applicazioni/die contro 58,8% con calcipotriolo e 26,6% con placebo)9. L'ultimo studio, effettuato su 1.043 pazienti, ha confermato la maggiore efficacia e rapidità di risposta dell'associazione tra calcipotriolo e betametasone rispetto ai singoli componenti e al placebo: dopo 4 settimane, le riduzioni PASI erano 73,2% (associazione), 63,1% (betametasone), 48,8% (calcipotriolo) e 28,8% (placebo); dopo 1 settimana 48,1% (associazione), 41,4% (betametasone), 28,4% (calcipotriolo) e 21,5% (placebo)10.
Effetti indesiderati
In tutti gli studi, l'associazione ha comportato una incidenza di effetti indesiderati leggermente superiore a quella del betametasone, ma si è dimostrata meglio tollerata rispetto al calcipotriolo. L'irritazione della lesione e della cute perilesionale, l'effetto indesiderato più frequente, ha interessato il 6-10,6% dei pazienti trattati con calcipotriolo + betametasone, l'11,4-19,8% di quelli assegnati al calcipotriolo e il 4,7-8,6% di quelli trattati col betametasone7-10.
Dosaggio e modalità di somministrazione
L'associazione tra calcipotriolo e betametasone va applicata sulle lesioni psoriasiche una volta al giorno. La durata consigliata per il trattamento è di 4 settimane; non vi sono dati clinici sull'uso ripetuto nel tempo. La dose massima giornaliera non deve superare i 15 grammi, quella settimanale i 100 grammi.
Costo
La confezione di Dovobet unguento da 15 grammi contiene 50 mcg/g di calcipotriolo e 0,5 mg/g di betametasone (come dipropionato) ha un costo di 19,80 € ed è collocata in classe C. Daivonex crema da 30 grammi contiene 50 mcg/g di calcipotriolo, costa 13,17 € ed è in classe A così come Ecoval 70 unguento da 30 grammi, che contiene 1 mg/g di betametasone (sotto forma di valerato) e costa 4,49 €. Ipotizzando di somministrare una sola volta al giorno sia l'associazione precostituita che il calcipotriolo e il betametasone come farmaci singoli, il trattamento con Dovobet ha un costo più che doppio rispetto a quello delle preparazioni dei due componenti.
I risultati delle sperimentazioni controllate disponibili per l'associazione a dosi fisse tra calcipotriolo e betametasone sembrano indicarne un profilo di efficacia favorevole rispetto alla monoterapia coi singoli componenti, la cui combinazione estemporanea non è stata, tuttavia, oggetto di studi ad hoc né comparativi con Dovobet, pur essendo allo stesso tempo consigliata, ma non facilmente praticabile. Il costo giornaliero previsto e la collocazione in classe C rendono il nuovo prodotto difficilmente accessibile alla maggior parte dei pazienti.
Bibliografia 1. Lebwohl M. Psoriasis. Lancet 2003; 361:1197-204. 2. Il trattamento della psoriasi. DTB 1996; 5:17-19. 3. Kragballe K et al. Calcipotriol cream with or without concurrent topical corticosteroid in psoriasis: tolerability and efficacy. Br J Dermatol 1998; 139:649-54. 4. Singh S et al. Topical therapy for psoriasis with the use of augmented betamethasone and calcipotriene on alternate weeks. J Am Acad Dermatol 2000; 43:61-5. 5. Lebwohl M et al. A multicenter trial of calcipotriene ointment and halobetasol ointment compared with either alone for the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1996; 35:268-9. 6. Preparati per la psoriasi. Guida all'uso dei farmaci N. 2 sulla base del British National Formulary. Ministero della Salute 2003, pag. 487. 7. Douglas WS et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002; 82:131-5. 8. Kaufmann R et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205:389-93. 9. Guenther L et al. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone (once or twice daily) compared with calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomised, double-blind, vehicle-controlled trial. Br J Dermatol 2002; 147:316-23. 10. Papp KA et al. Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and betamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 48:48-54.
