BUSSOLA

Indicazioni registrate: Trattamento dell'osteoporosi accertata nelle donne in post-menopausa.

Proprietà farmacologiche
L'ormone paratiroideo umano è un peptide costituito da 84 aminoacidi che stimola l'osteogenesi con un'azione diretta sugli osteoblasti e aumenta sia l'assorbimento intestinale che il riassorbimento tubulare di calcio, promuovendo l'eliminazione renale di fosfati.
Il teriparatide è un peptide ricombinante contenente i primi 34 aminoacidi che rappresentano la sequenza biologicamente attiva dell'ormone paratiroideo umano. Dopo somministrazione per via sottocutanea, l'emivita di Forsteo è di circa 1 ora e rispecchia il tempo richiesto per l'assorbimento dal sito di iniezione¹. Viene eliminato mediante clearance epatica ed extra-epatica. Mancano studi specifici con Forsteo, ma si ritiene che il metabolismo periferico dell'ormone paratiroideo endogeno si svolga nel fegato e nei reni¹.

Efficacia clinica
In uno studio controllato, 1.637 donne in postmenopausa (età media 69-70 anni), con osteoporosi documentata (densità minerale ossea inferiore a -2,5 DS) e una media di 2,3 fratture vertebrali imputabili a fragilità ossea, sono state randomizzate a teriparatide 20 mcg e 40 mcg (dosaggio non registrato) o placebo, somministrati giornalmente tramite iniezione sottocutanea². Tutte le pazienti ricevevano un'integrazione giornaliera di 1g di calcio e 400-1.200 UI di vitamina D. Lo studio era programmato per durare 3 anni, ma è stato interrotto prematuramente per l'aumentata incidenza di osteosarcoma rilevata negli studi tossicologici sull'animale³. Nel sottogruppo di pazienti per le quali esisteva un'adeguata documentazione radiologica (81%), dopo 18 mesi di trattamento, l'incidenza di nuove fratture vertebrali (misura di esito principale) era inferiore con teriparatide rispetto al placebo (5% con 20 mcg e 4% con 40 mcg vs. 14% con placebo). Anche l'incidenza complessiva di fratture non vertebrali, riferita alla totalità delle pazienti arruolate, risultava inferiore (6% con 20 mcg e 6% con 40 mcg di teriparatide vs. 10% con placebo). La densità minerale ossea misurata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, dell'anca e del radio (misura di esito secondaria) era riportata, rispettivamente, per il 92%, l'88% e il 28% delle pazienti. Rispetto al placebo, il trattamento con teriparatide sembra comportare un maggiore incremento medio della densità della colonna lombare (+9,7% con 20 mcg e +13,7% con 40 mcg vs. +1,1% con placebo) e della testa del femore (+ 2,8% con 20 mcg e + 5,1% con 40 mcg vs. - 0,7% con placebo), ma non del radio.
Secondo uno studio osservazionale di follow up, effettuato su 1.071 donne (65%) arruolate nello studio precedente, l'effetto protettivo verrebbe mantenuto sino a 18 mesi dalla sospensione del trattamento⁴.

Confronto con i bifosfonati
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, realizzato su 146 donne (età media 65-66 anni) con osteoporosi postmenopausale, ha confrontato il teriparatide, 40 mcg/die (dosaggio non registrato) per via sottocutanea, con l'alendronato 10 mg/die per via orale⁵. Lo studio doveva durare 2 anni, ma dopo 14 mesi è stato interrotto. A 12 mesi, la densità minerale ossea della colonna lombare (end point primario) era aumentata maggiormente nel gruppo trattato con teriparatide rispetto a quello trattato con alendronato (+8,3% vs. +5,9%). Un minor numero di pazienti ha sviluppato nuove fratture nel gruppo teriparatide rispetto al gruppo alendronato (4,1% vs. 13,7%).

Terapia in associazione
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, ha valutato l'efficacia dell'ormone paratiroideo, somministrato al dosaggio di 25mcg/die per 3 anni, in 52 donne con osteoporosi sottoposte a terapia ormonale sostitutiva⁶. Tutte le partecipanti assumevano giornalmente 400 UI di vitamina D e 1,5 g di calcio. L'associazione tra ormone paratiroideo e terapia ormonale sostitutiva ha aumentato di più la densità minerale ossea a livello della colonna vertebrale (+13,4%), dell'anca (+4,4%) e dell'intero scheletro (+3,7%) rispetto al placebo e alla terapia ormonale sostitutiva (-1% in tutte le sedi). Ad 1 anno dalla sospensione del trattamento, la densità minerale ossea non aveva subito modifiche significative. Tra le pazienti del gruppo ormone paratiroideo più terapia ormonale sostitutiva si sono verificate meno fratture vertebrali rispetto alle pazienti trattate con placebo e terapia ormonale sostitutiva.
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, ha confrontato l'associazione tra l'ormone paratiroideo (peptide comprendente gli aminoacidi da 1 a 84; prodotto non registrato), 100 mcg/die e l'alendronato, 10 mg/die, con i due farmaci somministrati singolarmente, in 238 pazienti (età media 70 anni) con osteoporosi postmenopausale⁷. Tutte le pazienti assumevano 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D con la dieta. Dopo 12 mesi di trattamento, la densità minerale ossea della colonna lombare (end point principale) era aumentata nei tre gruppi senza differenze significative. L'incremento della densità ossea dell'anca in toto risultava superiore con l'associazione (+1,9%) rispetto al solo ormone paratiroideo (+0,3%), ma non differiva da quello prodotto da alendronato. L'aumento nella densità volumetrica dell'osso spugnoso, misurata a livello della colonna vertebrale (utilizzando la TAC quantitativa) è stato maggiore nel gruppo trattato con l'ormone paratiroideo (+25,5%) rispetto all'associazione (+12,9%) o al solo alendronato (+10,5%). Secondo questi risultati, il trattamento con bifosfonati può ridurre gli effetti anabolici dell'ormone paratiroideo.

Bifosfonati dopo trattamento con ormone paratiroideo
In un'estensione in aperto⁸ di uno studio controllato⁹, 66 pazienti con osteoporosi postmenopausale, precedentemente randomizzate a 50 mcg, 75 mcg e 100 mcg di ormone paratiroideo (peptide contenente gli aminoacidi da 1 a 84; prodotto non registrato) o a placebo per 1 anno, hanno assunto alendronato (10 mg/die) per un altro anno. Tutte le pazienti ricevevano contemporaneamente una integrazione giornaliera di 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D. Al termine dello studio controllato, la densità minerale ossea vertebrale era aumentata di più nelle pazienti trattate con l'ormone paratiroideo (+3% con 50 mcg, +5,1% con 75 mcg, +7,8% con 100 mcg) rispetto al placebo (+ 0,9%)⁸. Al termine dello studio di estensione, invece, l'ulteriore incremento verificatosi non differiva in modo significativo tra un gruppo e l'altro.

Teriparatide dopo trattamento anti-riassorbimento
Uno studio in aperto, non randomizzato, condotto su 59 pazienti (età media 70 anni) con osteoporosi postmenopausale, ha valutato gli effetti sulla densità ossea del teriparatide (20 mcg/die) dopo un precedente trattamento con alendronato (10 mg/die) o raloxifene (60 mg/die)¹⁰. Tra le 48 pazienti che hanno completato i 18 mesi previsti, l'incremento della densità ossea della colonna lombare è risultato superiore nel gruppo trattato in precedenza con raloxifene rispetto ad alendronato (10,2% vs. 4,1%). Anche questi dati indicano che un precedente trattamento con alendronato può ridurre gli effetti anabolici dell'ormone paratiroideo e dei suoi derivati.

Osteoporosi nell'uomo
Uno studio controllato, randomizzato, realizzato su 437 uomini con osteoporosi (la metà dei quali con ridotti livelli ematici di testosterone), ha confrontato 20 o 40 mcg/die di teriparatide con placebo¹¹. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1 g di calcio e almeno 400 UI di vitamina D. Dopo un periodo mediano di 11 mesi, la densità minerale ossea è aumentata a livello della colonna vertebrale (+5,9% con 20 mcg, +9% con 40 mcg di teriparatide contro +0,5% con placebo) e del collo femorale (+1,5% e +3% con teriparatide contro +0,3% con placebo), ma la frequenza delle fratture non è stata influenzata positivamente.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, il teriparatide è risultato ben tollerato. Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati dolore agli arti inferiori, capogiri, cefalea, nausea^1,2. Sono segnalati episodi isolati di ipotensione ortostatica transitoria. Rispetto all'alendronato, il teriparatide si è reso più spesso responsabile di crampi alle gambe (8,2% vs. 0%), ma meno di mal di schiena o peggioramento di un mal di schiena preesistente (5,5% vs. 19,2%)⁵. Subito dopo la somministrazione di teriparatide, i livelli sierici di calcio possono aumentare, per poi ritornare ai livelli basali entro 24 ore. In uno studio, l'ipercalcemia persistente ha imposto l'interruzione del trattamento in una paziente del gruppo placebo, in una paziente del gruppo teriparatide 20 mcg/die e 9 nel gruppo teriparatide 40 mcg/die². In nessuno dei gruppi trattati con teriparatide si è osservato un aumento dei casi di ipercalciuria. Il teriparatide ha aumentato l'uricemia, ma senza alcun problema clinico rilevante.
Nei ratti trattati per 2 anni con teriparatide si è registrata una elevata incidenza di osteosarcomi³. L'estrapolazione di questi dati al trattamento delle pazienti con osteoporosi appare assai improba. Ai ratti sono state, infatti, somministrate dosi molto elevate di teriparatide (200 volte la dose terapeutica) per un tempo approssimativamente uguale alla durata del loro ciclo vitale⁵ e gli effetti anabolici del farmaco sono risultati superiori a quelli osservati nell'uomo. Negli studi clinici non sono emersi casi di osteosarcoma e gli studi epidemiologici non hanno evidenziato un aumentata incidenza di osteosarcomi associati a iperparatiroidismo primario o secondario¹². Pur risultando rassicuranti, questi dati non escludono un aumento del rischio di osteosarcoma con teriparatide.

Controindicazioni ed avvertenze
Il teriparatide è controindicato nei pazienti ad aumentato rischio di osteosarcoma, compresi quelli con malattia di Paget, quelli con incremento inspiegabile della fosfatasi alcalina o quelli che devono essere sottoposti a terapia radiante dell'apparato scheletrico, nei bambini o nei giovani adulti con epifisi non ancora saldate; nei pazienti con neoplasie dell'osso o metastasi ossee^1,13. Altre controindicazioni sono rappresentate da una preesistente ipercalcemia, insufficienza renale grave e malattie metaboliche delle ossa diverse dall'osteoporosi. Il teriparatide deve essere impiegato con cautela in caso di insufficienza renale moderata e urolitiasi recente o in fase attiva (potrebbe peggiorare questa condizione)¹.
La penna preriempita multidose deve essere eliminata dopo 28 giorni dalla prima somministrazione. Ogni iniezione richiede un nuovo ago sterile; gli aghi non sono inclusi nella confezione con le penne e quindi devono essere prescritti a parte gli stessi aghi che si usano per le penne da insulina.

Dosaggio: 20 mcg una volta al giorno per iniezione sottocutanea nella coscia o nell'addome. La durata massima del trattamento deve essere di 18 mesi.

Costi
Un trattamento della durata di 18 mesi con teriparatide al dosaggio di 20 mcg/die ha un costo di 10.813 €. Un analogo trattamento con alendronato (es. Alendros, Fosamax) ha un costo di 725 €, con risedronato (Actonel, Optinate) 674 € e con raloxifene (Evista, Optruma) di 656 €.
 

Bibliografia
1. Forsteo. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Eli Lilly.
2. Neer RM et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:1434-41.
3. Vahle JL et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety. Toxicol Pathol 2002; 30:312-21.
4. Lindsay R et al. Sustained vertebral fracture risk reduction after withdrawal of teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2004; 164:2024-30.
5. Body JJ et al. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone(1­34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4528-35.
6. Cosman F et al. Parathyroid hormone added to established hormone therapy: effects on vertebral fracture and maintenance of bone mass after parathyroid hormone withdrawal. J Bone Miner Res 2001; 16: 925-31.
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8. Hodsman AB et al. Efficacy and safety of human parathyroid hormone-(1­84) in increasing bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5212-20.
9. Rittmaster RS et al. Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2129-34.
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11. Orwoll ES et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18:9-17.
12. Tashjian Jr AH, Chabner BA. Commentary on clinical safety of recombinant human parathyroid hormone 1-34 in the treatment of osteoporosis in men and postmenopausal women. J Bone Miner Res 2002; 17:1151-61.
13. Post-authorisation summary of opinion for Forsteo. A cura del CHMP dell'EMEA, 27 luglio 2005.