Proprietà farmacologiche

Il tapentadolo è un analgesico ad azione centrale in compresse a rilascio prolungato (R.P.), registrato tramite procedura di mutuo riconoscimento nel trattamento del dolore cronico grave (il paese di prima registrazione è stato la Germania). Negli USA, il tapentadolo è in commercio dal 2009 in compresse a cessione immediata (Nucynta della Johnson & Johnson). Il farmaco abbina un duplice meccanismo d'azione: agisce da agonista sui recettori mu per gli oppioidi e inibisce la ricaptazione della noradrenalina ¹. Presenta una certa somiglianza strutturale col tramadolo (della stessa ditta produttrice) che stimola anch'esso i recettori per gli oppioidi e blocca la ricaptazione della noradrenalina (e della serotonina), ma è stato escluso dall'elenco delle sostanze stupefacenti. Dopo somministrazione orale delle compresse a rilascio prolungato, le concentrazioni sieriche massime di tapentadolo si osservano tra le 3 e le 6 ore ¹. Metabolizzato prevalentemente a livello epatico mediante coniugazione con acido glucuronico, il tapentadolo e i suoi metaboliti inattivi vengono eliminati per via renale (99%) ¹. L'emivita di 4 ore indicata nell'RCP ¹ non è compatibile col profilo farmacocinetico e certamente si riferisce alla formulazione a cessione immediata.

Efficacia clinica

In 3 studi controllati, randomizzati, il tapentadolo in formulazione a rilascio immediato (non commercializzata in Italia) si è dimostrato più efficace del placebo e "non inferiore" all'ossicodone a rilascio immediato nel trattamento a breve termine del dolore postoperatorio da estrazione dentale in dose singola (n=400) ², da bunionectomia (intervento per l'alluce valgo) per la durata di 3 giorni (n=603) ³ e da artropatia degenerativa per la durata di 5 giorni (n=659) ⁴. Altri 3 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, hanno preso in esame la preparazione a cessione protratta nel dolore osteoarticolare e neuropatico cronico in pazienti già in trattamento con analgesici da almeno 3 mesi ^5-7. Gli studi sono stati di superiorità verso placebo; l'ossicodone rappresentava il controllo attivo, senza una analisi predefinita di "non inferiorità". Dopo il periodo di washout dagli analgesici (variabile dai 3 ai 7 giorni), i pazienti arruolati presentavano un dolore di intensità media ≥ 5 su una scala numerica a 11 punti (NRS) da 0 (nessun dolore) a 10 (il peggior dolore). L'efficacia è stata valutata sulla base delle modificazioni dell'intensità del dolore rispetto al baseline misurato dal paziente sulla scala NRS nel corso delle 12 settimane di trattamento. Ad oggi non sono disponibili dati sul trattamento del dolore da cancro.

Dolore osteoarticolare cronico

Nei due studi, i pazienti adulti con dolore osteoarticolare sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere tapentadolo, ossicodone o placebo. Durante una fase di titolazione in aperto (3 settimane), i pazienti hanno iniziato ad assumere tapentadolo R.P. 50 mg per 2/die e ossicodone R.P. 10 mg per 2/die o placebo con aumenti progressivi ogni 3 giorni sino al raggiungimento della dose ottimale (massimo 250 mg 2 volte al giorno per il tapentadolo e 50 mg 2 volte al giorno per l'ossicodone). Il rapporto di 5:1 tra le dosi di tapentadolo e ossicodone è stato scelto in funzione della equivalenza di 2,5:1 tra tapentadolo e morfina rilevata in studi preclinici e della potenza doppia dell'ossicodone nei confronti della morfina. Durante questa fase era consentito l'uso di paracetamolo (≤1g/die) come analgesico rescue. I pazienti sono poi entrati in una fase di trattamento in doppio cieco della durata di 12 settimane. Nel primo studio, condotto su 981 pazienti con dolore moderato-grave da lombalgia cronica (più del 50% dei quali in precedente trattamento con analgesici oppiacei), il tapentadolo R.P. ha ridotto il dolore in misura statisticamente significativa rispetto al placebo sia dopo 12 settimane (-0,8 punti) che nel corso dell'intero periodo di mantenimento (-0,7 punti), in modo analogo a quanto osservato con l'ossicodone R.P. (rispettivamente -0,9 e -0,8 punti verso placebo) ⁵. La dose media giornaliera di tapentadolo è stata di 400 mg, quella dell'ossicodone di 80 mg. Nel secondo studio, realizzato su 1.030 pazienti con osteoartrosi del ginocchio con dolore da moderato a grave (84% dei pazienti con punteggio ≥6 sulla scala NRS), la differenza nella diminuzione del dolore rilevata con tapentadolo R.P. (-0,7 punti sia durante tutto il periodo di mantenimento che l'ultima settimana) è risultata statisticamente significativa rispetto al placebo ⁶. Con l'ossicodone R.P. la differenza rispetto al placebo è stata significativa durante il periodo di mantenimento, ma non durante l'ultima settimana di trattamento. In uno studio in aperto nel quale l'obiettivo principale era costituito dalla sicurezza a lungo termine di tapentadolo verso ossicodone, è stato effettuato anche un confronto dell'efficacia relativa dei due farmaci ⁷. 1.117 pazienti con dolore osteoarticolare cronico moderato-grave (da lombalgia, osteoartrosi del ginocchio o dell'anca) in trattamento da almeno 3 mesi con analgesici (50% oppiacei), sono stati randomizzati in rapporto 4:1 a tapentadolo a rilascio prolungato (100-250 mg per 2/die) o ad ossicodone a rilascio prolungato (20-50 mg per 2/die). Dopo una fase di wash out e di titolazione del dosaggio, il trattamento si è protratto per almeno 1 anno ⁷. L'efficacia è stata valutata sulla base del giudizio espresso dal paziente nei confronti del farmaco che stava assumendo sulla scala NRS a 11 punti nel corso delle 16 visite di controllo previste. Il dolore iniziale di intensità di 7,6 in entrambi i gruppi si è ridotto mediamente a 4,4 con tapentadolo e 4,5 con ossicodone. I drop out dovuti a inefficacia sono stati 8% con tapentadolo contro 3% con ossicodone.

Dolore neuropatico

Uno studio ha coinvolto 588 pazienti diabetici adulti con storia di neuropatia da almeno 3 mesi in trattamento con analgesici (in un terzo dei casi oppiacei) e dolore di intensità ≥5 sulla scala numerica a 11 punti ⁸. Dopo una fase di titolazione in aperto di 3 settimane durante la quale il tapentadolo è stato impiegato a dosi crescenti (da 50 mg per 2/die sino ad un massimo di 250 mg per 2/die), i pazienti (n=395) con miglioramento minimo di 1 punto sulla scala NRS sono stati randomizzati a placebo o a tapentadolo (alla dose ottimale rilevata nella fase in aperto) in doppio cieco per un periodo di 12 settimane. Solo il 67% dei pazienti inizialmente arruolati ha preso parte alla fase di randomizzazione e più della metà dei pazienti esclusi (pari al 20% del totale) ha sospeso il trattamento per la comparsa di eventi avversi. Nei 395 pazienti che hanno assunto tapentadolo nella fase in aperto e hanno continuato il farmaco in doppio cieco, l'intensità del dolore si è ridotta da 7,3 a 3,5. Durante l'ultima settimana di trattamento (misura di esito principale), nel gruppo tapentadolo il dolore è rimasto costante mentre nel gruppo placebo è aumentato: la differenza, corrispondente a -1,3 punti, è risultata statisticamente significativa. Ad ottenere un miglioramento minimo del 30% del dolore è stato il 60% dei pazienti nel periodo di titolazione in aperto e il 54% dei pazienti se si fa riferimento alla fase pre-titolazione al termine delle 15 settimane di trattamento.

Effetti indesiderati

Nei due RCT realizzati nel trattamento del dolore osteoarticolare, gli effetti indesiderati sono risultati meno frequenti con tapentadolo (75-76%) che con ossicodone (85-87%) ^5,6. La differente tollerabilità a favore del tapentadolo è derivata principalmente dalla minore incidenza di eventi avversi gastrointestinali: nausea (20-21% vs 34-36%), vomito (5-9% vs 18-19%) e soprattutto stitichezza (14-19% vs 27-37%). Nei pazienti trattati con tapentadolo sono risultati invece più frequenti la secchezza della bocca (6-8% vs 4%), la diarrea (5-6% vs 2-5%) e la dispepsia (5% vs 2%). Tra gli effetti indesiderati a carico del SNC, a fronte di una maggiore incidenza di cefalea 15-20%, il tapentadolo si è associato a meno casi di vertigine (12-18% vs 17-19%) e sonnolenza (11-13% vs 16-20%) ^5,6. Il prurito è stato più frequente con ossicodone (13-17% vs 7%). Nello studio che aveva come obiettivo principale la sicurezza a lungo termine, la percentuale di pazienti che hanno completato l'anno di trattamento è stata del 46% con tapentadolo e del 35% con ossicodone ⁷. La ragione principale della sospensione è stata la comparsa di eventi avversi (23% con tapentadolo vs 37% con ossicodone) che hanno avuto una incidenza complessiva molto alta, rispettivamente dell'86% e del 91%; quelli gravi sono risultati più frequenti con tapentadolo che con ossicodone (5,5% vs 4%). Il tapentadolo si è dimostrato meglio tollerato dell'ossicodone in virtù di un miglior profilo di effetti gastrointestinali [stitichezza (23% vs 39%), nausea (18% vs 33%), vomito (7% vs 13%)] e una incidenza più bassa di vertigini (15% vs 19%) e prurito (5% vs 10%), ma si è associato a più frequenti disturbi di tipo psichiatrico (21% vs 13%) in particolare insonnia (7% vs 4%), ansia, depressione, irritabilità e irrequietezza, oltre ché sonnolenza (15% vs 11%), cefalea (13% vs 8%), secchezza della bocca (9% vs 4%) e diarrea (8% vs 5%) ⁷.

Avvertenze

Il tapentadolo ha un potenziale di abuso e di dipendenza ¹. In seguito a improvvisa interruzione del trattamento con tapentadolo possono verificarsi sintomi di astinenza ¹. Nello studio di tollerabilità ad 1 anno, dopo 8 giorni di trattamento un paziente ha manifestato una reazione da sospensione grave ⁷. Gli epilettici sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto non è possibile stabilire la sicurezza del tapentadolo (che ha una attività sui recettori mu) in pazienti a rischio di convulsioni.

Dosaggio

Il regime posologico va personalizzato in funzione dell'intensità del dolore, delle terapie precedenti e delle possibilità di monitorare il paziente. Nei pazienti che non stanno assumendo analgesici oppioidi, 50 mg 2 volte al giorno. Uno schema di titolazione con incrementi pari a 50 mg 2 volte al dì ogni 3 giorni è appropriato per ottenere un controllo adeguato del dolore nella maggior parte dei pazienti. Dosi giornaliere superiori a 500mg non sono raccomandate.

Costo

Il costo di un trattamento mensile con tapentadolo a rilascio prolungato alla dose giornaliera di 400 mg (200 mg per 2/die) è di 145 €; un analogo trattamento con ossicodone retard (Oxycontin R.P.) alla dose giornaliera equianalgesica di 80 mg (40 mg per 2/die) ha un costo di 118 €.

Bibliografia

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Data di Redazione 08/2011