Proprietà farmacologiche

La silodosina è un alfa-bloccante registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna (IPB). Si tratta del 6° principio attivo della classe con questa indicazione terapeutica. La silodosina è altamente selettiva nei confronti dei recettori alfa1A localizzati principalmente nel collo vescicale e nella prostata ¹. Il blocco di questo sottotipo recettoriale determina un rilassamento del tono della muscolatura liscia e riduzione della resistenza al flusso urinario con conseguente miglioramento dei sintomi irritativi legati al riempimento, come pollachiuria, nicturia, urgenza minzionale e di quelli ostruttivi come minzione intermittente e svuotamento incompleto associati all'IPB. Il farmaco presenta una affinità molto più bassa per i recettori alfa1B presenti sulla muscolatura liscia vascolare; l'antagonismo su questi sottotipi recettoriali provoca un rilasciamento vascolare sistemico con rischio di ipotensione posturale e sincope. Somministrata per via orale, la silodosina viene ben assorbita e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2,5 ore. Viene ampiamente metabolizzata nel fegato tramite glucuronazione, alcol/aldeide deidrogenasi e ossidazione, principalmente ad opera del CYP3A4. Il metabolita principale nel plasma, il coniugato dell'acido glucuronico di silodosina, è farmacologicamente attivo e ha un tempo di dimezzamento prolungato. L'eliminazione è con le feci (55%) e con le urine (34%). L'emivita terminale della silodosina e del suo metabolita è rispettivamente di 11 e 18-24 ore ¹.

Efficacia clinica

La silodosina è stata valutata in 4 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, condotti in più di 2.500 pazienti con IPB ^2-5. La misura di esito principale adottata in tutti gli studi era rappresentata dalla variazione del punteggio IPSS rispetto al basale. L'IPSS (International Prostate Symptom Score) è una scala composta da 7 domande sui sintomi urinari irritativi e ostruttivi; a ciascuna risposta è associato un punteggio da 0 a 5 sino ad un massimo complessivo di 35: un punteggio <_7 indica sintomi lievi, da 8 a 19 sintomi moderati, >20 sintomi gravi. Nel primo studio, realizzato in Giappone, 457 pazienti con ipertrofia prostatica benigna, con punteggio IPSS >_8, flusso urinario massimo (Qmax) <15 ml/s e volume urinario residuo post-minzionale <100 ml, sono stati randomizzati a silodosina (n=176, 4 mg 2 volte al giorno), a tamsulosina (n=192, 200 mcg una volta al giorno, metà della dose abituale) o a placebo (n=89) per 12 settimane ². Il miglioramento medio dei punteggi IPSS è risultato simile a quello osservato con tamsulosina (- 8,3 vs – 6,8) e significativamente superiore a quello rilevato con placebo (-5,3). Gli altri 3 studi, condotti negli Stati Uniti e in Europa, hanno arruolato pazienti con IPSS >_13 e Qmax compreso tra 4 e 15 ml/s. Nei due studi americani, 1.538 pazienti con IPB sono stati trattati con placebo in una fase run in di 4 settimane; i pazienti con risposta insoddisfacente al placebo (n=923 con IPSS medio di 21) sono stati randomizzati a silodosina (8 mg una volta al giorno) o a placebo ³. Dopo 12 settimane, il punteggio IPSS si è ridotto in misura statisticamente significativa nel gruppo silodosina rispetto al gruppo placebo (-6,4 vs -3,5). Anche la differenza nei punteggi IPSS relativi ai sintomi irritativi e ostruttivi così come la determinazione del Qmax (end point secondari) è risultata significativa a favore della silodosina. Agli 832 pazienti che hanno portato a termine lo studio è stata offerta la possibilità di partecipare ad una estensione in aperto della durata di 40 settimane. Tra i 661 pazienti che hanno accettato di proseguire o iniziare il trattamento con silodosina 8 mg al giorno, 435 hanno completato il follow up di 9 mesi ⁴. Tra i pazienti che hanno continuato ad assumere la silodosina il punteggio IPSS (end point secondario) si è ridotto di 1,6 punti, mentre in quelli precedentemente trattati con placebo la diminuzione del punteggio IPSS è stata più marcata (-4,5). Il terzo studio, realizzato in Europa, ha valutato la superiorità della silodosina nei confronti del placebo e la "non inferiorità" rispetto alla tamsulosina ⁵. I 1.228 pazienti arruolati sono entrati in una fase di wash-out di 2 settimane e in una successiva fase di run-in con placebo di 4 settimane al termine delle quali sono stati esclusi quanti presentavano una diminuzione >_25% del punteggio IPSS e un incremento >_30% del Qmax rispetto al basale. I 995 pazienti con scarsa risposta al placebo e IPSS medio di 19 sono stati randomizzati a silodosina (8 mg una volta al giorno), a tamsulosina (400 mcg una volta al giorno) o a placebo per 12 settimane. Al termine dello studio, la variazione del IPSS rispetto al basale è stata -7 punti con silodosina, - 6,7 con tamsulosina e - 4,7 con placebo ⁵. La percentuale di responders (cioè con miglioramento dell'IPSS di almeno il 25%) è risultata significativamente maggiore nei gruppi silodosina (66,8%) e tamsulosina (65,4%) in confronto al gruppo placebo (50,8%). La differenza con placebo è risultata statisticamente significativa anche nei sintomi ostruttivi e irritativi. Tra i parametri secondari di valutazione di efficacia, nell'aumento del Qmax nessuno dei due farmaci si è invece dimostrato superiore al placebo.

Effetti indesiderati

Negli studi controllati verso placebo, l'incidenza degli eventi avversi è stata del 28,8% con silodosina e del 9% con placebo ³. Gli eventi avversi più frequentemente associati alla silodosina sono stati eiaculazione retrograda o aneiaculazione (volume dell'eiaculato ridotto o assente, 23,6%), vertigini (2,1%), ipotensione ortostatica (1,3%), congestione nasale (1,3%), cefalea (1,3%) e diarrea (1%) ³. Nello studio giapponese ² e in quello europeo di "non inferiorità" ⁵ l'eiaculazione retrograda o assente ha avuto una incidenza molto più alta con silodosina rispetto a quanto osservato con tamsulosina (22,3% vs 1,6% e 14,2% vs 2,1%). Nello studio di estensione della durata di 9 mesi, ad interrompere la silodosina per la comparsa di questo problema è stato il 7,5% dei pazienti precedentemente trattati con placebo e l'1,9% di quelli che hanno continuato il trattamento col farmaco ⁴. La minore o assente emissione di sperma al momento dell'orgasmo (dovuta alle minori contrazioni ritmiche dei muscoli bulbocavernosi e del pavimento pelvico) può compromettere la fertilità, ma ha anche un impatto fortemente negativo sul grado di soddisfazione/piacere soggettivo nei soggetti sessualmente attivi ⁶. L'effetto è transitorio e reversibile alla sospensione del trattamento. Al sistema di sorveglianza giapponese (in Giappone il farmaco è in commercio dal 2006) sono stati segnalati effetti indesiderati non rilevati nel corso degli studi clinici come casi di sincope e di epatopatia (ittero compreso)³. La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è una evenienza rilevata in pazienti trattati con alfa-bloccanti che può aumentare le complicanze durante l'intervento di cataratta. Trattandosi con ogni probabilità di un "effetto di classe", l'uso di silodosina è sconsigliato nei pazienti in attesa di un intervento chirurgico di cataratta ¹.

Interazioni

L'RCP del farmaco sconsiglia l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) perché aumentano di 3-4 volte le concentrazioni plasmatiche massime della silodosina ¹.

Dosaggio

Una capsula da 8 mg al giorno. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, la dose raccomandata è di 4 mg al giorno.

Costo

Il trattamento con silodosina (8 mg/die) ha un costo mensile di 14,6 euro. Un analogo trattamento con tamsulosina (generico, 400 mcg/die) ha un costo mensile di 8,3 euro, con alfuzosina (generico 10 mg/die) di 8,8 euro, con doxazosina (generico, 4 mg/die) di 7,4 euro, con terazosina (generico, 10 mg/die) di 9,9 euro.

Bibliografia

1.Urorec. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)
2.Kawabe K. Silodosin, a new alpha1A-adrenoceptor-selective antagonist for treating benign prostatic hyperplasia: results of a phase III randomized, placebo-controlled, doubleblind study in Japanese men. BJU Int 2006; 98:1019-24.
3.European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Urorec. Procedure No. EMEA/H/C/001092. 10 January 2010. www.emea.europa.eu.
4.Marks LS et al. Solodosin in the treatment of the signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: a 9-month, open-label extension study. Urology 2009; 74:1318-22.
5.Chapple CR et al. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol 2011; 59:342-52.
6.Shimizu F et al. Impact of dry ejaculation caused by high selective alpha1A-blocker: randomized, double-blind, placebo-controlled crossover pilot study in healthy volunteer men. J Sex Med 2010; 7:1277-83.

Data di Redazione 08/2011