Proprietà farmacologiche

Ozurdex è un impianto intravitreale monouso contenente 700 mcg di desametasone registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell'edema secondario ad occlusione venosa retinica di branca o centrale. L'applicatore consiste in un pistone (in acciaio inossidabile) posto all'interno di un ago in cui è alloggiato l'impianto sterile a rilascio prolungato (a forma di cilindretto) mantenuto in posizione da un manicotto in silicone¹. Il pistone è controllato da una leva posta lateralmente sul corpo dell'applicatore ¹. L'ago è protetto da un tappo, mentre la leva è dotata di linguetta di sicurezza. L'applicatore è confezionato in una busta sigillata contenente una bustina di essiccante. In uno studio condotto sull'animale (scimmie), dopo una singola iniezione intravitreale di Ozurdex, le concentrazioni massime di desametasone nel vitreo e nella cornea sono state rispettivamente di 1.110 ng/ml e 213 ng/ml (al giorno 60); dopo 6 mesi i livelli sono risultati al di sotto della determinazione quantitativa ². Nei due studi sull'efficacia, sono state dosate le concentrazioni plasmatiche di desametasone in un sottogruppo di 21 pazienti dopo 7, 30, 60 e 90 giorni dall'impianto intravitreale: l'86% dei valori delle concentrazioni plasmatiche è stato al di sotto del limite inferiore di determinazione ³. La matrice viene idrolizzata lentamente ad acido lattico e acido glicolico e ulteriormente degradata ad anidride carbonica e acqua ¹.

Efficacia clinica

L'occlusione di una vena retinica è la seconda più diffusa forma di retinopatia vascolare dopo la retinopatia diabetica. Interessa una percentuale variabile dallo 0,7% all'1,6% dei soggetti con più di 50 anni, più frequentemente gli ultra65enni. Condizioni predisponenti sono l'ipertensione, il diabete, il glaucoma e molti disordini ematologici (aumento della viscosità del sangue, ematocrito elevato). L'occlusione provoca una diminuzione della vista in genere unilaterale, che è indolore e improvvisa se è coinvolta la vena retinica centrale ⁴. L'edema maculare rappresenta una delle complicanze dell'occlusione venosa retinica. Nella metà dei pazienti l'edema si risolve spontaneamente, con recupero parziale della vista nell'arco di 3-6 mesi (almeno 10/20) ^4,5. Allo stato attuale non esistono terapie risolutive, capaci di garantire un miglioramento rapido e consistente della acuità visiva ⁴. I possibili fattori predisponenti devono essere individuati e corretti, mantenendo uno stretto monitoraggio oculistico per eventuali complicanze, prima fra tutte la neovascolarizzazione. Per trattare l'edema vengono attualmente utilizzati off label farmaci che inibiscono il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) bevacizumab e ranibizumab così come i corticosteroidi (es. triamcinolone). Un altro trattamento della occlusione retinica di branca è la fotocoagulazione con laser. La valutazione clinica dell'impianto intravitreale di desametasone si basa su 2 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, con lo stesso disegno sperimentale, realizzati su 1.267 pazienti con edema maculare associato ad occlusione venosa retinica di branca (BRVO, di durata da 6 settimane a 12 mesi) o centrale (CRVO, di durata da 6 settimane a 9 mesi) ^3,6. I due studi hanno confrontato il trattamento con impianti di desametasone 350 mcg o 700 mcg con una procedura simulata (applicazione dell'impianto privo di ago). Al momento dell'arruolamento i pazienti presentavano un punteggio relativo all'acuità visiva (best corrected visual acuity, BCVA) compreso tra 34 e 68 lettere secondo i criteri ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study)* e uno spessore retinico >_300 micron in base all'OCT (tomografia a coerenza ottica). In un terzo circa dei pazienti l'edema maculare era secondario a CRVO. La misura di esito primaria (analisi per "intention to treat"), era rappresentata dalla percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento BVCA >_15 lettere dopo 6 mesi (1° studio) o dopo 3 mesi (2° studio) usando il metodo ETDRS. Il desametasone 700 mcg (la dose registrata) si è dimostrato statisticamente superiore alla procedura simulata solo nel secondo studio dove le percentuali di pazienti con miglioramento >_15 lettere a 90 giorni sono state 22,4% vs 12,4%. Aggregando i dati, la differenza nel miglioramento dell'acuità è risultata significativa dopo 30 giorni (21,3% vs 7,5%) e 90 giorni (21,8% vs 13,1%), ma non dopo 6 mesi (21,5% vs 17,6%) [3]. Dopo 6 mesi non è risultata significativa neppure la riduzione media dello spessore retinico (-119,3 micron) rispetto alla procedura simulata. Secondo una analisi retrospettiva per sottogruppi, sarebbero i pazienti con occlusione della vena retinica centrale a beneficiare maggiormente del trattamento con desametasone 700 mcg ³. I pazienti che dopo 6 mesi presentavano valori di BVCA <84 lettere oppure uno spessore retinico >250 micron all'OTC e per i quali, secondo l'opinione dello sperimentatore, il trattamento non rappresentava un rischio erano idonei per una ulteriore somministrazione di desametasone 700 mcg nell'ambito di una estensione in aperto dello studio della durata di 12 mesi ⁷. Dei pazienti arruolati nei due studi, il 93% (n=997) ha ricevuto una seconda iniezione di desametasone da 5 a 7 mesi dopo il trattamento iniziale. Quello che è dato sapere è che, come per il trattamento iniziale, il miglioramento BVCA >_15 massimo è stato osservato al giorno 60 della fase in aperto e i tassi di risposta cumulativi sono stati maggiori nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni consecutive di desametasone. I criteri di ri-trattamento dello studio non sono stati trasferiti nella scheda tecnica del farmaco che afferma genericamente "Se il paziente manifesta una perdita dell'acuità visiva dopo la risposta al trattamento e se, a giudizio del medico potrebbe beneficiare di un ri-trattamento senza essere esposto ad un rischio significativo, si deve considerare un ulteriore trattamento" ¹. Diversi studi clinici randomizzati, controllati, hanno dimostrato l'efficacia del laser ⁸, del triamcinolone acetonide (dosi ripetute di 1 o 4 mg) ^8,9 e del ranibizumab (iniezioni mensili di 0,3- 0,5 mg) sia a 6 mesi ^10,11 che a 12 mesi ¹² nel trattamento della occlusione vascolare retinica. Non si sa come il desametasone si rapporti con questi farmaci.

 * L'ETDRS definisce un punteggio da 0 a 100 che rappresenta le lettere che il paziente è in grado di leggere correttamente.

Effetti indesiderati

Nei due studi comparativi, nel corso dei 6 mesi di follow up l'incidenza complessiva degli eventi avversi oculari è stata del 63% nel gruppo desametasone 700 mcg e del 43% nel gruppo iniezione simulata ⁶. Oltre alle reazioni correlate alla procedura di iniezione intravitreale come l'emorragia congiuntivale (20,2%) e il dolore all'occhio (7,4%), il desametasone si è associato più frequentemente ad aumento (>_25 mmHg) della pressione intraoculare (IOP, 16%) e cataratta (7,3%) ⁶. L'aumento della IOP è stato massimo dopo 60 giorni per poi tornare al livello basale entro 6 mesi. In alcuni casi l'innalzamento della IOP è stato gestito senza alcun trattamento, altri hanno richiesto l'uso temporaneo di una terapia antipertensiva topica e in 3 pazienti (0,7%) si sono rese necessarie procedure di intervento laser o chirurgico. Nei pazienti che hanno ricevuto la seconda somministrazione intravitreale di desametasone, l'incidenza complessiva di cataratta ad 1 anno è risultata più elevata (29,8%) e un ulteriore 10% dei pazienti ha dovuto ricorrere ad una terapia topica per ridurre l'aumento della pressione intraoculare ⁷.

Avvertenze

L'RCP raccomanda di impiegare un antibiotico topico a largo spettro sia nei giorni precedenti e il giorno stesso della iniezione intravitreale che nei giorni successivi, ma non indica l'antibiotico né la durata del trattamento ¹. I report disponibili non menzionano se negli studi clinici siano stati utilizzati o meno antibiotici ^3,6.

Dosaggio

Un impianto per via intravitreale nell'occhio interessato.

Costo

Il costo annuo (2a somministrazione dopo 6 mesi) di un trattamento con Ozurdex è di 1.884 euro.

Bibliografia

1.Ozurdex. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
2.Chang-Lin JE et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a sustained-release dexamethasone intravitreal implant. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52:80-6.
3.European Medicines Agency. CHMP Assessment Report for Ozurdex. Procedure No EMEA/H/C/001140. www.emea.europa.eu.
4.Rennie C an Kirwan JF. Haemodiluition for retinal vein occlusion (Cochrane protocol). Cochrane Library 2009; issue 1:11pages.
5.Yau JW et al. Retinal vein occlusion: an approach to diagnosis, systemic risk factors an management. Intern Med J 2008; 38:904-10.
6.Haller JA et al. for Ozurdec GENEVA Study Group. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology 2010; 117:1134-46.
7.Haller JA et al. for Ozurdec GENEVA Study Group. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch o central retinal vein occlusion twelvemonth study results. Ophthalmology 2011 Jul 15 [Epub ahead of print].
8.SCORE Study Research Group. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with standard care to treat vision loss associated with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 6. Arch Ophthalmol 2009; 127:1115-28.
9. SCORE Study Research Group. A randomized trial comparing the efficacy and safety of intravitreal triamcinolone with standard care to treat vision loss associated with macular edema secondary to branch retinal vein occlusion: the Standard Care vs Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion (SCORE) study report 5. Arch Ophthalmol 2009; 127:1101-14.
10. Campochiaro PA et al. for BRAVO Investigators. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of phase III study. Ophthalmology 2010; 117:1102-12.
11. Brown DM et al. for CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of phase III study. Ophthalmology 2010; 117:1124-33.
12.Brown DM et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology 2011; 118:1594-602.

Data di Redazione 08/2011