BUSSOLA

Classe A del PTN. Nota 79 .

Indicazioni registrate: Trattamento dell'osteoporosi postmenopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell'anca.

Proprietà farmacologiche
Lo stronzio ranelato è una "nuova" proposta per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa. Si tratta di una molecola costituita da due atomi di stronzio, un catione fisicamente e chimicamente simile al calcio, e una molecola di acido ranelico, priva di attività farmacologica, che funge da carrier e conferisce palatabilità alla formulazione. Il farmaco ha un'elevata affinità nei confronti dell'osso dove viene inizialmente adsorbito alla superficie dei cristalli di idrossiapatite, ma, nel corso del processo di mineralizzazione, viene in parte incorporato nell'osso al posto del calcio; al momento, nessuno studio ha verificato in quanto tempo venga eliminato dall'osso, una volta cessata l'assunzione. In base a modelli animali, lo stronzio sembra possedere, pur se con un meccanismo cellulare non ancora chiarito, una duplice azione che si traduce in un aumento della formazione dell'osso e in una riduzione del riassorbimento^1,2.
La molecola dello stronzio ranelato si dissocia a livello intestinale, liberando lo stronzio che viene assorbito grazie al coinvolgimento di un processo attivo vitamina D-dipendente come accade per il calcio. La biodisponibilità del farmaco, già bassa (19-27%), viene ridotta drasticamente dal cibo e dal calcio. Metà della dose assunta viene eliminata per via renale senza alcun metabolismo, la parte rimanente sembra venga eliminata per via gastrointestinale e per lento rilascio dall'osso dove si era fissata³.

Efficacia clinica
L'idea di rimpiazzare, a livello osseo, il calcio con lo stronzio non è nuova. Ampiamente utilizzato già nel corso degli anni '50 per il trattamento dell'osteoporosi, lo stronzio è stato successivamente abbandonato dopo essere stato associato a difetti nella mineralizzazione dell'osso. Oggi, ritenendo che tali effetti fossero imputabili agli alti dosaggi allora utilizzati e ad una dieta povera di calcio, lo stronzio viene "riesumato", in una nuova formulazione, sulla base dei risultati di due studi di individuazione della dose [PREVOS⁴ (PREVention Of early postmenopausal bone loss by Strontium ranelate) e STRATOS⁵ (STRontium Administration for Treatment of OSteoporosis)] rispettivamente su 160 e 353 donne e sui risultati a 36 mesi di due studi, SOTI e TROPOS, (della durata prevista di 5 anni) multicentrici, in doppio cieco, che ne hanno valutato l'efficacia nel ridurre le fratture vertebrali.
Nello studio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention)⁶, 1.649 donne con un'età media di 70 anni, il 90% delle quali aveva una storia di fratture, sono state randomizzate a stronzio ranelato al dosaggio di 2 g/die o placebo con integrazione di calcio e vitamina D per 3 anni. La comparsa di una nuova frattura vertebrale sintomatica (criterio di valutazione principale) è stata diagnosticata nel 17,4% delle donne trattate con placebo vs. l'11,3% di quelle trattate con stronzio ranelato. La differenza fra i due gruppi nell'incidenza del dolore e delle fratture non vertebrali non è risultata statisticamente significativa.
Nello studio TROPOS (TReatment Of Peripheral Osteoporosis)⁷ sono state coinvolte 5.091 donne con un'età media di 77 anni, con almeno un fattore di rischio (una precedente frattura osteoporotica, più di 4 cadute all'anno, fratture osteoporotiche nella madre), l'89% delle quali aveva una osteoporosi in base alla valutazione della densità minerale ossea a livello del femore. Tutte sono state trattate per 3 anni con supplementi di calcio e vitamina D e randomizzate al trattamento con stronzio ranelato (2 g/die) o placebo. 276 donne trattate con placebo (10,9%) e 233 (9,1%) trattate con stronzio ranelato hanno avuto una frattura osteoporotica non vertebrale (criterio di valutazione principale), una differenza al limite della significatività statistica.
Analisi a posteriori condotte su diversi sottogruppi hanno prodotto risultati favorevoli sulla riduzione del rischio di fratture al collo del femore in donne a rischio elevato e sulla diminuzione delle fratture vertebrali in donne con più di 80 anni, ma questi dati possono tutt'al più rappresentare ipotesi da testare successivamente in studi clinici adeguati e non essere ritenuti conclusivi. Al momento non sono disponibili studi in altre condizioni di rarefazione ossea (osteoporosi nell'uomo o da corticosteroidi) né studi di confronto verso altri trattamenti utilizzati nella prevenzione delle fratture osteoporotiche⁸.

Effetti indesiderati
Nausea e diarrea sono gli effetti indesiderati comuni, soprattutto all'inizio del trattamento (6-7% delle pazienti). Più frequenti rispetto al placebo sono risultati anche cefalea, dermatite ed eczema.
Nelle pazienti trattate con stronzio ranelato è stato osservato un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (3,3% vs. 2,2% con placebo): 6 embolie polmonari fatali (vs. 3 con placebo), 25 trombosi venose gravi (vs. 14 col placebo), soprattutto nelle donne più anziane. Nelle donne di età superiore a 80 anni è riportato anche un aumento dei casi di perdita di coscienza, amnesie, disturbi della memoria e crisi convulsive. Nel corso degli studi clinici, l'ipocalcemia è stata riscontrata nel 45% delle pazienti trattate (vs. 15% con placebo), ma sembra priva di significato clinico. L'elevazione della CK con comparsa di crampi, che ha interessato una donna su tre, si è normalizzata nella prosecuzione della terapia. Nelle pazienti in emodialisi, la concentrazione ossea di stronzio aumenta; sono segnalati casi di osteomalacia che sembrano correlati al mutuo rinforzo della tossicità legata al contemporaneo aumento della concentrazione dell'alluminio. Essendo il farmaco destinato ad una popolazione anziana in cui non è infrequente una ridotta funzionalità renale, questo effetto necessita di essere monitorato⁹.

Modalità di somministrazione
Lo stronzio ranelato va assunto alla sera prima di coricarsi, preferibilmente almeno due ore dopo il pasto serale perché l'assorbimento del farmaco viene ridotto dal cibo, soprattutto se ricco di calcio. Può essere assunto anche a stomaco vuoto.

Interazioni
Per la formazione di complessi scarsamente assorbibili, è sconsigliata la somministrazione contemporanea di stronzio ranelato con tetracicline e chinolonici. Calcio e antiacidi ne riducono l'assorbimento per cui sarebbe preferibile una somministrazione distanziata.

Dosaggio.
2 g una volta al giorno.

Costi
Un mese di trattamento costa 53,64 euro, circa 10 euro in più di un mese di trattamento con alendronato 10 mg/die.
 

Bibliografia
1. Ghada El-Hajj Fuleihan. Strontium Ranelate A Novel Therapy for Osteoporosis or a Permutation of the Same? N Engl J Med 2004; 350: 504-6.
2. Fogelman I et al. Strontium ranelate for the treatment of osteoporosis. Br Med J 2005; 330:1400-1.
3. Strontium ranelate. EMEA Public Assessment Report.
4. Reginster JY, et al. Prevention of early postmenopausal bone loss by Strontium ranelate: the randomized, two year, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial. Osteoporos Int 2002;13: 925-31.
5. Meunier PJ, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis: a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2060-66.
6. Meunier PJ, et al. The effects of Strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459-68.
7. Reginster JY et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-22.
8. Strontium ranelate. La Rev Prescrire 2005; 25: 485.
9. D'Haese C et al. Postmenopausal osteoporosis and strontium ranelate. N Engl J Med 2004; 350: 2001.