DALLA MEDICINA GENERALE

Il contesto
Il caso è interessante in quanto compete a differenti ambiti: normativo-regolatorio; dei bisogni e dei diritti di salute; dell'uso razionale dei farmaci. 
Il problema sorge dall'apparente distonia tra il Prontuario Farmaceutico Nazionale, che vincola la rimborsabilità del risperidone alla presentazione del piano terapeutico, e il Decreto Legislativo n.23 del 17 febbraio 1998, che esclude dalla rimborsabilità i farmaci prescritti al di fuori delle indicazioni terapeutiche autorizzate¹. 
Il Riassunto delle Caratteristiche del Risperdal riporta tra le controindicazioni "Età pediatrica", e sottolinea nel paragrafo riguardante la posologia "Non sono disponibili dati nei soggetti di età inferiore ai 15 anni". 
Per tali ragioni, il Risperdal non può essere erogato a carico del SSN ai minori di 15 anni e la spesa per la terapia (1,5 mg/die per 6 mesi) stimabile in 280,86 euro (pari a 3 flaconi da 100 ml) deve essere perciò sostenuta dalla famiglia. 
Nonostante ciò, dall'analisi dei dati epidemiologici riguardanti la prescrizione di farmaci in età pediatrica risulta che non è raro che farmaci vengano prescritti su ricettario regionale ed erogati dal SSN per indicazioni off-label. È il caso, ad esempio, degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), prescritti a bambini e adolescenti nel corso del 2002 con una prevalenza di 2 per 1.000². Ma anche dello stesso risperidone, prescritto a 190 bambini di 0-13 anni, pari a una prevalenza di 2/10.000 (dati del Rapporto ARNO-Pediatria 2003)³ e rimborsato dal SSN. Il risperidone è l'antipsicotico maggiormente prescritto in età pediatrica; in 23 delle 24 ASL appartenenti al progetto ARNO-Pediatria 2003, il farmaco è stato dispensato a carico del SSN, con una prevalenza di prescrizione che varia tra 0,5 e 3,3/10.000. 
Oltre alle diverse attitudini prescrittive territoriali vanno anche sottolineati i diversi comportamenti da parte dei Servizi Farmaceutici delle ASL, a cui consegue una diseguaglianza dei diritti tra i cittadini. 
La possibilità che, in assenza di alternative terapeutiche, farmaci prescritti al di fuori delle indicazioni autorizzate siano erogati a totale carico del SSN è prevista dalla Legge 648/96⁴: questi medicinali sono inseriti in un elenco predisposto e aggiornato dall'allora Commissione Unica del Farmaco, oggi Commissione Tecnico Scientifica dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). La possibilità di prescrivere questi farmaci è vincolata ad uno specifico Piano Terapeutico e può essere effettuata da strutture specializzate ospedaliere, universitarie o IRCSS, che provvedono a distribuire i farmaci per via diretta. Il medico deve acquisire il consenso informato scritto del paziente (obbligo che riguarda, comunque, tutte le prescrizioni off-label e che è spesso disatteso) e le prescrizioni sono monitorate tramite l'istituzione di appositi Registri dei pazienti in trattamento. A tutt'oggi sono 25 i principi attivi che sottostanno a queste procedure: nessuna delle indicazioni previste riguarda nello specifico l'estensione dell'impiego in età pediatrica. In base a questa legge è data la possibilità alle aziende sanitarie, alle società scientifiche, alle associazioni di malati e ad altri organismi sanitari pubblici e privati di richiedere l'inclusione di nuovi medicinali inoltrando una richiesta all'AIFA documentando: tipo e gravità della patologia da trattare; mancanza di valide alternative terapeutiche; numero di soggetti interessati al trattamento; follow-up; completamento di studi clinici di fase 1 e 2.

Le evidenze 
Al fine di valutare i dati riguardanti l'efficacia e la sicurezza di impiego del risperidone in età pediatrica è stata effettuata una ricerca bibliografica nella banca dati MEDLINE utilizzando i MesH "risperidone" e "child", limitando la ricerca per tipo di pubblicazione "clinical trial". Sono state trovate 44 referenze, di cui 14 sono risultate non pertinenti e 4 erano analisi di dati provenienti da studi clinici già pubblicati. Delle restanti, 15 riguardavano studi non controllati (di cui 2 erano estensioni in aperto di precedenti studi clinici randomizzati) e 11 studi randomizzati controllati: 4 riguardavano il trattamento di Tic e/o sindrome di Tourette e 1 l'efficacia nel trattamento della psicosi; 4 i disturbi da comportamento dirompente in soggetti con ridotto QI e 2 l'autismo o i disturbi generalizzati dello sviluppo. 
La Tabella 1 riporta le caratteristiche dei 6 studi clinici randomizzati pertinenti che hanno valutato l'efficacia del risperidone sui sintomi comportamentali (irritabilità, aggressività).
La durata degli studi varia da 4 a 10 settimane; l'età dei pazienti arruolati varia da 5 a 17 anni (tre studi hanno incluso bambini di età compresa tra 5 e 12 anni). Escludendo i 2 studi pilota, la dimensione dei campioni varia da 79 a 118 pazienti; in totale sono stati inclusi 408 pazienti, di cui 197 trattati con risperidone.
Il risperidone è risultato efficace nel migliorare i sintomi [misurati attraverso la variazione del punteggio rispetto al basale nella Conduct Problem Subscale del Nisonger Behavior Rating Form (NCBRF), nell'Aberrant Behavior Checklist (ABC) e in altre scale di valutazione].
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati, quelli segnalati con maggiore frequenza sono: sonnolenza (52%), rinite/congestione nasale (25%), incremento dell'appetito (24%), cefalea (20%) e vomito (20%) (Tabella 2). 
Nelle due estensioni in aperto sono stati inclusi in totale 184 bambini, di cui 110 hanno seguito il trattamento con risperidone per 48 settimane^11,12. Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati erano quelli già segnalati negli RCT. Non è stato osservato alcun caso di discinesia tardiva; uno studio ha riportato un'incidenza del 26% di sintomi extrapiramidali (i più frequenti: ipertonia e contrazioni muscolari involontarie)¹¹, mentre in entrambi gli studi la variazione dell'Extrapiramidal Symptom Rating Scale rispetto al basale non è risultata significativa. 
L'efficacia del risperidone (espressa come variazione del punteggio nella Conduct Problem Subscale del NCBRF rispetto al basale) non è diminuita durante il trattamento.

Commento
Pur se limitati, i risultati degli RCT supportano l'efficacia e la sicurezza di impiego del risperidone nel trattamento, per periodi relativamente brevi, di sintomi comportamentali. Tuttavia, studi in aperto concordano con tali risultati anche per periodi prolungati (24-48 settimane) di terapia.
Per quanto riguarda le possibili alternative terapeutiche, l'aloperidolo (es. Serenase, Haldol) è associato alla comparsa di discinesia tardiva^13,14, mentre per altri antipsicotici atipici (olanzapina, clozapina) i dati sull'impiego in età pediatrica sono ancora più scarsi.
Il possibile impiego di risperidone in bambini affetti da autismo o da disturbi generalizzati dello sviluppo appare, perciò, dotato di razionale terapeutico^15,16, specie in un ambito in cui le evidenze sono scarse o controverse e in cui i bisogni dei pazienti spesso non trovano risposte adeguate sia in termini di terapia che di percorsi assistenziali.
In un contesto problematico come quello del disagio psichico e della disabilità in pediatria, inoltre, la spesa per i medicinali, oltre a essere vista come una privazione di diritti, va a gravare su un carico psicologico, socio-relazionale ed economico già elevato.

Una (possibile) risposta al/i bisogno/i della paziente e della famiglia
L'AIFA, oltre a valutare la possibilità di inserire il risperidone nell'elenco dei medicinali erogabili dal SSN secondo quanto previsto dalla legge 648/96 (l'U.O. di Neuropsichiatria e la Direzione Sanitaria della ASL potrebbero attivarsi in tal senso), sulla base delle evidenze disponibili potrebbe stilare un elenco di medicinali che, seppur privi di licenza o indicazione pediatrica, in considerazione dei bisogni terapeutici dei bambini siano rimborsabili. Il "caso" risperidone non è l'unico; anche per altri farmaci il percorso prescrittivo e della rimborsabilità è accidentato (es. l'uso degli antidepressivi nei minori) e una rivisitazione sistematica, basata sulle evidenze, è necessaria per rispondere in modo adeguato e omogeneo su tutto il territorio nazionale ai bisogni terapeutici. Così facendo si garantirebbe la prescrizione e la dispensazione dei farmaci da parte di strutture specialistiche, si consentirebbe il monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia dei trattamenti, si allevierebbe il carico economico delle famiglie; si solleverebbero i prescrittori dall'onere e dall'arbitrarietà di decidere (con il rischio della perseguibilità) se/quando "erogare" il farmaco a carico del SSN; si ridurrebbero, attraverso la distribuzione diretta dei medicinali, i costi per il SSN stesso (in base ai dati dell'osservatorio ARNO nel 2003, la spesa a carico del SSN per la prescrizione di risperidone a bambini con età inferiore a 14 anni potrebbe essere di almeno 400.000 euro); si ridurrebbero alcune diseguaglianze territoriali nell'assistenza farmaceutica. Nel frattempo, è in ogni caso necessario attivare e sostenere l'esecuzione di studi clinici indipendenti così da garantire ai pazienti e alle loro famiglie terapie di provata efficacia e sicurezza di impiego.

Bibliografia
1. Decreto Legge n. 23 del 17/2/1998. Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria. G.U. n. 39 del 17/2/1998. Convertito nella Legge n. 94 del 8 Aprile 1998, G.U. n. 86 del 14/4/1998.
2. Clavenna A et al. Increase in non-evidence based use of antidepressants in children is cause of concern. BMJ2004; 328:711-2.
3. Clavenna A et al. Il profilo prescrittivo nella popolazione pediatrica italiana nelle cure primarie. Ricerca & Pratica2004; 20:224-94. 
4. Legge 23/12/1996 n. 648 Conversione in legge del decreto-legge 21/10/1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996. G.U. 300 del 23/12/1996.
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12. Findling RL et al. Long-term, open-label study of risperidone in children with severe disruptive behaviors in children and below-average IQ. Am J Psichiatry 2004;161:677-84.
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15. Barnard L et al. A systematic review of the use of atypical antipsychotics in autism. J Psychopharmacol2002;16:93-101. 
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