BUSSOLA

Classe A del PTN. Nota 13.

Indicazioni registrate: ipercolesterolemia primaria, inclusa l'ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l'iperlipemia mista (tipo IIa e IIb) quando la sola risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche sia risultata inadeguata. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti ad alto rischio di un evento cardiovascolare maggiore. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica, per la riduzione del rischio di infarto del miocardio.

Proprietà farmacologiche
La lovastatina è una statina nuova per l'Italia, ma si tratta del capostipite della classe; negli Usa è in commercio dalla seconda metà del 1987. Si tratta di un pro-farmaco che, trasformatosi nella forma attiva, inibisce la 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCo-A) reduttasi, l'enzima che catalizza la conversione della HMGCo-A a mevalonato, prima tappa della sintesi endogena del colesterolo.
Dopo somministrazione per via orale, la lovastatina viene assorbita per il 30% dal tratto gastrointestinale ed estratta dal fegato, l'organo target per la sua attività. Come effetto di primo passaggio epatico viene idrolizzata nel principale metabolita attivo, la beta-idrossi-lovastatina, e in parte ossidata dal citocromo P-450 in altri metaboliti¹. La lovastatina immodificata e i metaboliti vengono eliminati prevalentemente per via biliare¹. Solo una piccola percentuale di una dose orale raggiunge il circolo generale. L'emivita della beta-idrossi-lovastatina è di 1-2 ore.

Efficacia clinica

Ipercolesterolemia
Nella valutazione dell'efficacia della lovastatina rispetto ai soli valori di colesterolemia è disponibile un "vecchio" studio multicentrico, in doppio cieco, condotto su 8.245 pazienti con ipercolesterolemia moderata. I pazienti di entrambi i sessi con valori di colesterolo totale compresi tra 240 e 300 mg/dl e colesterolo LDL >160 mg/dl sono stati randomizzati a placebo o a lovastatina al dosaggio di 20 o 40 mg, una o due volte al giorno². Dopo 48 settimane di trattamento, la lovastatina ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa verso placebo, dose-dipendente, del colesterolo totale [-17% (20 mg/die), -22% (40 mg/die), -24% (20 mg/2 die), ­29% (40 mg/2 die)], del colesterolo LDL [-24% (20 mg/die),-30% (40mg/die), -34% (20 mg/2 die), -40% (40 mg/2 die)], dei trigliceridi [-10% (20 mg/die), -14% (40 mg/die), -16% (20 mg/2 die), -19% (40 mg/2 die)] e un aumento del colesterolo HDL [+6,6% (20 mg/die), +7,2% (40 mg/die), +8,6% (20 mg/2 die), +9,5% (40 mg/2 die)]².
In uno studio randomizzato più recente, in doppio cieco, della durata di 6 settimane, a parità di dose, la lovastatina si è dimostrata più efficace della fluvastatina nel ridurre il colesterolo in 838 pazienti con ipercolesterolemia primaria³.

Prevenzione primaria di eventi coronarici
In prevenzione primaria è stato condotto uno studio, l'AFCAPS, randomizzato, controllato, in doppio cieco, su 6.605 pazienti statunitensi per lo più di sesso maschile (85%), di età compresa tra 45 e 73 anni, non affetti da cardiopatia ischemica, con bassi livelli di colesterolo HDL (<45 mg/dl negli uomini, <47 mg/dl nelle donne) e con livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL normali o moderatamente elevati (180-264 mg/dl e 130-190 mg/dl)⁴. La principale misura di esito era rappresentata dal primo evento coronarico acuto, definito come infarto miocardico fatale e non fatale, angina instabile o morte cardiaca improvvisa. Dopo 5,2 anni di trattamento, la lovastatina [20 mg/die (50% pazienti) e 40 mg/die (50% pazienti)] ha ridotto il rischio relativo di un primo evento coronarico acuto del 37% (-4,1% in termini di rischio assoluto) rispetto al placebo (116 eventi nel gruppo lovastatina vs. 183 nel gruppo placebo) con benefici che si sono resi evidenti a partire da 6 mesi. La mortalità coronarica non è risultata statisticamente differente rispetto al placebo. La lovastatina ha ridotto il rischio relativo di infarto miocardico del 40%, corrispondente ad una riduzione del rischio assoluto del 2,3% (3,3% vs. 5,6%) e ad un NNT di 44; questo significa che si devono trattare 44 pazienti per 5 anni per evitare un infarto fatale e non fatale. I risultati sono molto simili a quelli ottenuti nell'altro studio di prevenzione primaria con una statina, il WOSCOPS, realizzato su 6.565 pazienti scozzesi di sesso maschile, di età compresa tra 45 e 64 anni, con colesterolo totale >252 mg/dl e colesterolo LDL >155 mg/dl, in cui la pravastatina (40 mg/die) ha comportato una riduzione assoluta del rischio di infarto miocardico del 2,4%, pari ad un NNT di 42⁵.

Aterosclerosi coronarica
Due studi randomizzati, in doppio cieco, realizzati su un totale di 601 pazienti ipercolesterolemici con aterosclerosi documentata, hanno dimostrato, mediante angiografia coronarica computerizzata, che la lovastatina (20-80 mg/die) è in grado di rallentare significativamente rispetto al placebo la progressione dell'aterosclerosi coronarica^6,7. In un terzo studio in doppio cieco, dopo 3 anni di trattamento, all'esame ecografico la lovastatina (20-40 mg/die) ha ridotto lo spessore massimo intimale-mediale di 12 segmenti di carotide in 919 pazienti iperlipidemici affetti da aterosclerosi della carotide in fase precoce asintomatica⁸.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della lovastatina, generalmente lievi e transitori, sono gli stessi delle altre statine e interessano principalmente l'apparato gastrointestinale: nausea (2%), dispepsia (2%), dolori addominali (2%), diarrea (3%), stitichezza (3%), flatulenza (4%). Altri eventi avversi possibili sono rappresentati da cefalea (2%), rash cutanei (2%), vertigini (1%), visione alterata (1%) e disturbi del sonno.
In numerosi studi, spesso entro 6 settimane dall'inizio del trattamento, sono stati osservati frequenti, lievi, aumenti delle transaminasi (soprattutto ALT) dose-dipendenti, privi di significato clinico; nello studio EXCEL della durata di 48 settimane, un innalzamento delle transaminasi oltre 3 volte la norma, protratto nel tempo, ha interessato lo 0,1% dei pazienti con 20 mg/die di lovastatina, lo 0,9% con 40 mg/die e l'1,5% con 80 mg/die². Sono stati segnalati alcuni casi di epatite acuta sintomatica^9,10.
Come con le altre statine, la terapia con lovastatina si accompagna ad un accertato, anche se modesto, rischio di miopatia dose-dipendente. Possono manifestarsi mialgia e debolezza muscolare senza aumento della creatinfosfochinasi sierica (CPK). La rabdomiolisi con blocco renale acuto secondario a mioglobulinuria è un effetto indesiderato raro, ma potenzialmente fatale; i dati di un rapporto della FDA statunitense indicano in modo inequivocabile che non vi sono differenze clinicamente importanti nella frequenza di complicazioni letali tra le statine in commercio¹¹. Il rischio di miopatia grave aumenta nei pazienti con insufficienza renale e in seguito alla somministrazione contemporanea di fibrati e di farmaci inibitori del citocromo P-450¹².
L'opacità lenticolare rilevata inizialmente in 13 pazienti in un piccolo studio (n=101)¹³ non è stata più osservata in seguito. In uno studio condotto su 8.245 pazienti trattati per 48 settimane non sono emerse differenze tra placebo e lovastatina nello sviluppo di opacità lenticolari e modificazioni dell'acuità visiva¹⁴ e un grande studio di coorte ha escluso che l'uso delle statine a dosi terapeutiche possa associarsi ad un aumentato rischio di cataratta¹⁵.

Gravidanza
La lovastatina è controindicata in gravidanza. In alcune specie animali e in qualche neonato sono stati riportati casi di anomalie congenite¹⁶ .

Interazioni
La lovastatina subisce un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato e i suoi livelli plasmatici possono aumentare drasticamente per l'impiego concomitante di potenti inibitori del citocromo P-450 come gli antimicotici azolici, i macrolidi, la ciclosporina, molti farmaci antiretrovirali e ingenti quantitativi di succo di pompelmo. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato anche se la lovastatina viene associata all'amiodarone o al verapamil.

Avvertenze
La lovastatina può aumentare i livelli di CPK e delle transaminasi. Prima dell'inizio del trattamento è consigliabile controllare la CPK ed eseguire test di funzionalità epatica contestualmente alla determinazione del profilo lipidico. Un controllo periodico delle transaminasi va effettuato 6 e 12 settimane dopo l'inizio della terapia, ogni volta che si aumenta la dose ed almeno 2 volte all'anno. Nel caso di aumento costante delle transaminasi (almeno 3 volte il valore basale) o della CPK (almeno 10 volte il limite normale) è necessario sospendere il trattamento.

Dosaggio: Ipercolesterolemia: 10 mg/die in dose singola serale sino ad un massimo di 40 mg/die ad intervalli di 4 settimane. Ipercolesterolemia in pazienti con cardiopatia ischemica: 20 mg sino ad un massimo di 80 mg/die.

Costi
Le statine differiscono in potenza e la dose richiesta per abbassare il colesterolo di una determinata percentuale varia da statina a statina. Molti pazienti richiedono una riduzione dei livelli di LDL del 20-30% che si può ottenere con dosi basse di statine. Limitando il confronto dei costi/terapia alle sole statine più documentate in prevenzione primaria e/o secondaria risulta che un mese di trattamento con lovastatina, alla dose di 20-40 mg al giorno ha un costo di 25,5-51 euro. Un analogo trattamento con simvastatina (20-40 mg/die, es. Sinvacor) ha un costo di 39-55 euro, con pravastatina (40 mg/die, es. Selectin) di 73,5 euro.
 

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