DALLA MEDICINA GENERALE

Introduzione 
L'introduzione delle statine nella pratica clinica ha rivoluzionato il trattamento delle dislipidemie. Questi farmaci sono oggi considerati gli agenti di prima scelta nel trattamento dell'ipercolesterolemia, grazie ad un'efficacia ampiamente documentata e un eccellente profilo di tollerabilità e sicurezza^1,2. 
Diversi studi hanno recentemente dimostrato che le statine posseggono, oltre all'azione ipocolesterolemizzante, anche altri effetti, denominati "pleiotropici", che coinvolgono le cellule endoteliali, le cellule muscolari, i monociti-macrofagi ed i linfociti T. E' stato inoltre ipotizzato che le statine possano giocare un ruolo importante non solo nell'evoluzione della placca aterosclerotica, ma anche nei processi coinvolti nella progressione del danno renale³. Nonostante un crescente numero di pubblicazioni sperimentali in questo ambito, le documentazioni nell'uomo sono ancora piuttosto limitate. In questo articolo verranno presentati esclusivamente i dati ottenuti da studi clinici, pubblicati su riviste scientifiche internazionali con peer-review. 

Effetti delle statine nelle nefropatie croniche
Il legame tra dislipidemia e danno renale è noto da decenni. Oggi sappiamo che elevati livelli di colesterolo nel rene sono un fattore importante per sostenere processi infiammatori cronici nell'organo e per lo sviluppo di sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale, che a lungo termine possono portare alla perdita di funzionalità dell'organo⁴. Una meta-analisi pubblicata nel 2001 ha dimostrato che qualsiasi trattamento (statine, fibrati, dieta, ecc) in grado di correggere le diverse forme di dislipidemia nel paziente con insufficienza renale si associa a una significativa riduzione nella velocità di declino della funzione renale (p=0,008), e riduzione dell'escrezione di proteine nelle urine (p=0,077)⁵. I limiti di questa meta-analisi, tuttavia, sono il numero ridotto di partecipanti per ognuno degli studi considerati e la notevole eterogeneità nei pochi dati disponibili. Da allora sono state svolte diverse ricerche per cercare di capire se esistono classi di farmaci ipolipemizzanti caratterizzati da proprietà renoprotettive specifiche oppure se gli effetti benefici a livello renale dipendano esclusivamente dalla correzione della dislipidemia. I lavori pubblicati successivamente alla meta-analisi⁵ hanno portato ad ipotizzare che le statine, attraverso meccanismi non direttamente legati alla riduzione del colesterolo, potrebbero avere un ruolo primario nel trattamento di alcune malattie renali croniche. Qui di seguito verrà brevemente riassunta la documentazione clinica a supporto di tale ipotesi. 

Sindrome nefrosica
I pazienti con sindrome nefrosica hanno spesso alterazioni nel profilo lipidico. In questi pazienti la dislipidemia è il risultato sia di una disfunzione endoteliale, che limita l'azione della lipoprotein lipasi, l'enzima che metabolizza le lipoproteine ricche in trigliceridi, che di un aumento della pressione oncotica secondario a perdita di proteine nelle urine, con conseguente aumentata sintesi epatica di lipoproteine. I primi studi che documentano l'efficacia delle statine nel correggere questa forma secondaria di dislipidemia risalgono alla seconda metà degli anni '80⁶. Da allora è stato ampiamente dimostrato che le statine, somministrate nel paziente con sindrome nefrosica, determinano riduzioni del colesterolo totale e LDL superiori al 40%, spesso accompagnate da un marcato effetto ipotrigliceridemizzante. Più recentemente è stato ipotizzato che la somministrazione di questi farmaci potrebbe ridurre in modo importante anche l'escrezione urinaria di proteine, contribuendo al rallentamento della progressione verso l'uremia terminale. Uno studio condotto su 43 pazienti con sindrome nefrosica idiopatica ha dimostrato che l'aggiunta di fluvastatina (20 mg/die) alla terapia di base riduceva in modo significativo ipercolesterolemia (circa 40%), proteinuria (60%), e aumentava i livelli di albumina sierica (60%). Il trattamento stabilizzava la funzione renale, mentre il filtrato glomerulare si riduceva del 30% nei pazienti in terapia convenzionale⁷. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche dopo somministrazione di atorvastatina (10 mg/die) in 10 pazienti dislipidemici, con ipoalbuminemia e proteinuria >3,5 g/24 ore⁸. Questi dati non permettono, tuttavia, di discriminare se l'effetto antiproteinurico possa dipendere da proprietà renoprotettive delle statine o sia strettamente connesso alla riduzione della dislipidemia. È stato infatti dimostrato che, in pazienti con sindrome nefrosica, l'utilizzo di una dieta povera in lipidi determinava una significativa riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo, associata a ridotta escrezione urinaria di proteine e normalizzazione dei livelli di albumina sierica in assenza di trattamento farmacologico⁹. 

Nefropatia diabetica
Ad oggi, solo pochi studi hanno valutato i possibili effetti benefici di una terapia con statine in pazienti con nefropatia diabetica. Uno studio condotto su 19 pazienti diabetici microalbuminurici normotesi e ipercolesterolemici ha dimostrato che dopo un anno di terapia con simvastatina (20 mg/die) l'escrezione urinaria di albumina si riduceva del 25% rispetto al trattamento con placebo¹⁰. Per capire se la riduzione della microalbuminuria potesse dipendere esclusivamente dalla correzione della dislipidemia oppure da effetti pleiotropici della simvastatina, gli stessi Autori hanno successivamente comparato l'effetto della statina con quello della colestiramina - una resina capace di ridurre i livelli di colesterolo agendo a livello intestinale, senza però avere effetti sistemici - in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche dello studio precedente¹¹. E' stato dimostrato che entrambi i farmaci riducono l'ipercolesterolemia, ma solo la simvastatina riduce significativamente la microalbuminuria e i livelli di pressione arteriosa sistolica, due fattori di rischio per la comparsa di eventi cardiovascolari. Va, tuttavia, precisato che questi studi hanno coinvolto un numero limitato di pazienti, senza un calcolo formale del campione da prendere in considerazione per avere risultati attendibili(sample size). Gli effetti renali della cerivastatina (0,15 mg/die) sono stati valutati in uno studio più recente in 60 pazienti diabetici normotesi microalbuminurici con colesterolo totale > 200 mg/dl¹² che ha dimostrato che la terapia con statina non solo riduce significativamente la dislipidemia e la microalbuminuria ma anche l'escrezione urinaria di endotelina, un vasocostrittore attivamente coinvolto nella progressione del danno renale. Tuttavia nel corso dello studio (della durata di 6 mesi) non si sono osservate variazioni significative nella funzione renale. I risultati di questi studi sono sicuramente incoraggianti. Tuttavia, rimane ancora da dimostrare se le statine, somministrate in pazienti affetti da nefropatia diabetica, possano essere associate non solo a riduzione dell'albuminuria ma anche a rallentamento della progressione del danno renale. Considerata la limitata casistica in questo ambito, per ora le statine dovrebbero essere usate solo in pazienti diabetici nefropatici dislipidemici. 

Nefropatia da IgA
La nefropatia da IgA è una glomerulonefrite relativamente frequente causata da depositi di immunoglobuline di tipo A a livello mesangiale. Questa malattia è caratterizzata dalla presenza di infiltrati di monociti-macrofagi a livello glomerulare, dislipidemia e proteinuria di grado moderato, tutti fattori potenzialmente modificabili dalle statine. In uno studio pilota su 21 pazienti trattati con fluvastatina (40 mg/die) per 6 mesi, il farmaco ha ridotto i valori di dislipidemia e proteinuria del 40% rispetto al basale, senza effetti significativi sulla funzione renale¹³. Successivamente anche per la cerivastatina (0,15 mg/die), somministrata in 40 pazienti ipercolesterolemici affetti da glomerulopatie croniche (il 70% delle quali rappresentate da nefropatia da IgA), è stata documentata una riduzione del 55% nell'escrezione urinaria di proteine, associata ad una riduzione nel numero di podociti urinari. Questi risultati indicano che il trattamento con statina in questi pazienti può migliorare la funzione filtrante della parete capillare glomerulare alle macromolecole¹⁴, ma non sono state osservate differenze significative tra gruppo attivo e placebo per quello che riguarda la funzione renale, misurata come clearance della creatinina. In uno studio più recente, tuttavia, la fluvastatina (20 mg/die), da sola o associata a dipiridamolo, ha ridotto i livelli di proteinuria e migliorato la funzione renale in 30 bambini normocolesterolemici affetti da nefropatia da IgA di grado lieve¹⁵. 
In nessuno degli studi citati è stato calcolato il sample size. Non si può quindi escludere che i risultati contrastanti, relativi all'effetto delle statine sulla funzione renale nei pazienti con nefropatia da IgA, possano dipendere da un dimensionamento errato della popolazione di pazienti considerati. 

Uso delle statine nel paziente dializzato
Il paziente dializzato presenta spesso alterazioni qualitative nel profilo lipidico. I processi infiammatori e pro-ossidanti, attivati dalla procedura dialitica, tendono a modificare le lipoproteine rendendole più piccole, dense e ossidate; queste alterazioni sono estremamente negative in quanto riducono la clearance delle lipoproteine, favorendone l'interazione con l'endotelio. Di conseguenza si attivano meccanismi proliferativi e chemiotattici che rendono l'ambiente vascolare estremamente pro-aterogeno. Pochi sono gli studi relativi agli effetti della terapia ipocolesterolemizzante nel paziente dializzato, spesso con risultati contrastanti. Tuttavia, recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio multicentrico in 1.200 pazienti emodializzati trattati con atorvastatina (20 mg/die) o placebo per un periodo di 4 anni. Nel corso dello studio 226 pazienti in trattamento con statine e 243 con placebo hanno raggiunto l'end-point primario, definito da eventi cardiovascolari fatali e non fatali (p=0,37). Ciò dimostra che le statine non sono in grado di ridurre in modo significativo gli eventi cardiovascolari in pazienti emodializzati¹⁶. Ad oggi, quindi, non esiste un solido razionale per l'uso di statine in pazienti con uremia terminale in terapia sostitutiva dialitica. 

Uso delle statine nel paziente con trapianto di rene
La dislipidemia è una complicanza frequente nel paziente con trapianto di rene. La causa principale è da ricercare nel fatto che il paziente trapiantato riceve farmaci immunosoppressori (soprattutto inibitori della calcineurina, steroidi e rapamicine) capaci di alterare in modo importante l'assetto lipidico. Ciò comporta importanti alterazioni quali-quantitave nei livelli di lipidi circolanti con conseguente aumento del rischio di eventi cardiovascolari e di danno dell'organo trapiantato. 
Quali sono i benefici e i rischi associati all'uso di statine nel trapiantato di rene? Fino al 2003 la letteratura riporta diversi studi, con un numero limitato di pazienti, in cui si dimostra l'efficacia di tutte le statine nel ridurre i livelli di colesterolo anche nel paziente trapiantato.
L'iniziale entusiasmo per questi studi era stato, tuttavia, mitigato da segnalazioni di interazioni farmacocinetiche tra statine e ciclosporina, con conseguente aumento del rischio di sviluppare episodi di miopatie e/o rabdomiolisi. Studi di farmacocinetica condotti successivamente, hanno permesso di concludere che tali interazioni potevano essere facilmente controllate utilizzando statine, come la fluvastatina e l'atorvastatina, il cui metabolismo è influenzato solo in modo marginale dalla ciclosporina. Più recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantation), un trial multicentrico che ha valutato in 2000 pazienti sottoposti a trapianto di rene da almeno 6 mesi e in trattamento con ciclosporina, l'effetto di fluvastatina o placebo per un periodo di 5 anni. Contestualmente alla riduzione dei livelli di LDL pari al 32%, nel gruppo trattato con fluvastatina si è osservata una riduzione del 38% del rischio di morte per cause cardiache e del 32% di infarto del miocardio non fatale¹⁷. Una sotto-analisi dello studio, che ha interessato 439 pazienti sottoposti a valutazioni periodiche della funzione renale, ha tuttavia dimostrato che il trattamento con statina non aveva nessun effetto sul progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare¹⁸. Questi risultati suggeriscono che le statine sono agenti efficaci nel ridurre la dislipidemia anche nel paziente trapiantato renale dislipidemico, tuttavia questo non si associa ad effetti renoprotettivi specifici. 

Uso combinato di statine e farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina 
Studi sperimentali hanno recentemente dimostrato che la terapia combinata di statine con ACE inibitori e/o antagonisti recettoriali di angiotensina II è in grado di indurre remissione della malattia renale cronica progressiva¹⁹. Questo concetto si applica anche all'uomo? Uno studio condotto su 63 pazienti proteinurici con pressione ben controllata ha dimostrato che la somministrazione di pravastatina (10 mg/die) per 3 mesi riduce la proteinuria in media del 50% rispetto ai valori basali. Una sotto-analisi dello stesso studio ha evidenziato che tale riduzione è stata pari al 44% nei pazienti trattati con la sola statina, ma aumentava al 59% nei pazienti (circa il 70%) che in aggiunta assumevano anche l'antagonista recettoriale dell'angiotensina II losartan²⁰. Uno studio successivo ha invece formalmente testato l'effetto di un anno di terapia con atorvastatina (10-40 mg/die in base ai livelli di colesterolo) in 56 pazienti dislipidemici con proteinuria >1g/24h e diagnosi di glomerulonefrite cronica idiopatica trattati durante l'anno precedente con ACE inibitori e/o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Al termine dello studio i valori di proteinuria si sono ridotti del 50% nei pazienti trattati con atorvastatina rispetto ai valori basali, mentre nel gruppo senza statine tale riduzione è stata inferiore al 15%. Questi risultati sono stati accompagnati da una stabilizzazione della funzione renale nel gruppo in trattamento con atorvastatina, a differenza del gruppo controllo in cui si è osservata una progressiva riduzione del filtrato glomerulare²¹. Va tuttavia sottolineato che questo studio presenta notevoli disomogeneità che potrebbero aver alterato i risultati, rendendoli di difficile interpretazione. Innanzitutto i pazienti avevano caratteristiche diverse tra loro (50% ipertesi e 50% normotesi). Non è stato inoltre adeguatamente considerato il ruolo della concomitante terapia antipertensiva (quanti pazienti hanno ricevuto un solo farmaco? Quanti hanno ricevuto una duplice inibizione del sistema renina-angiotensina? Quali farmaci e a quali dosaggi sono stati impiegati?). Le risposte a queste domande potranno essere fornite solo da uno studio in cui i pazienti siano formalmente randomizzati a trattamento con statina dopo aver raggiunto la massima inibizione del sistema renina-angiotensina. Nel frattempo, l'uso combinato di queste 2 classi di farmaci dovrebbe quindi essere limitato a pazienti con proteinuria clinica e dislipidemia. 

Conclusioni 
Le statine, i farmaci oggi più importanti per la prevenzione e il trattamento dell'aterosclerosi, hanno dimostrato di interferire anche con numerosi altri processi patologici, lasciando quindi prevedere applicazioni terapeutiche ben più ampie di quella della semplice riduzione dell'ipercolesterolemia. Tra queste, si sta diffondendo l'uso "empirico" delle statine in pazienti affetti da nefropatie croniche. Alcuni studi hanno infatti recentemente documentato che questi farmaci, oltre a correggere le dislipidemie secondarie alla disfunzione renale, riducono significativamente l'escrezione urinaria di proteine preservando la funzione renale. Va tuttavia sottolineato che queste evidenze sono quasi sempre di natura retrospettiva e derivano principalmente da studi con un numero limitato di pazienti, spesso eterogenei tra di loro. Inoltre la funzione renale, un end point importante di questi studi, è stata espressa come clearance della creatinina o come creatinina sierica, due markers inadeguati per valutare con esattezza gli effetti delle statine a livello renale. Inoltre, nonostante si stia diffondendo l'idea di utilizzare questi farmaci anche in pazienti con livelli di colesterolo considerati normali, va ricordato che non esistono studi clinici che abbiano dimostrato effetti renoprotettivi specifici delle statine in pazienti con insufficienza renale cronica normocolesterolemici. 
In conclusione, questi farmaci devono essere considerati gli agenti di prima scelta per la correzione della dislipidemia anche nel paziente dislipidemico con insufficienza renale cronica. Il trattamento di questi pazienti contribuirà a ridurre i fattori di rischio cardiovascolare e potenzialmente a rallentare la progressione della malattia renale verso l'insufficienza renale terminale. Tuttavia, per una risposta definitiva sugli effetti renoprotettivi delle statine, eventualmente associate ad altri farmaci, sarà necessario attendere il completamento di diversi trials clinici in corso di svolgimento.

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