Indicazioni autorizzate: Terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria o iperlipemia mista o ipercolesterolemia familiare omozigote.
Proprietà farmacologiche Vitoryn è l'associazione precostituita tra simvastatina ed ezetimibe, due farmaci a differente meccanismo d'azione ipocolesterolemizzante. Mentre la statina blocca la sintesi endogena del colesterolo, l'ezetimibe inibisce selettivamente il trasporto di colesterolo attraverso le pareti dell'intestino tenue e di conseguenza ne riduce il trasporto al fegato.
L'ezetimibe viene metabolizzato sia a livello intestinale che epatico ad un glucuronide che ne rappresenta la forma attiva ed è soggetta ad un ricircolo enteroepatico che ne prolunga la durata d'azione.
Efficacia clinica
Gli studi randomizzati, controllati, effettuati sull'ezetimibe associato a simvastatina hanno utilizzato indicatori surrogati di efficacia, in genere i livelli plasmatici di colesterolo LDL. Nessuno studio, nemmeno quelli che hanno valutato l'ezetimibe in monoterapia o associato ad un'altra statina, ha avuto come misure di esito la morbilità o mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria
Due studi della durata di 12 settimane, condotti su 1.555 pazienti con ipercolesterolemia primaria (con livelli basali di colesterolo LDL pari a 145-250 mg/dl), hanno valutato l'effetto di 10 mg/die di ezetimibe addizionato al trattamento con simvastatina a diversi dosaggi1,2. Nei due studi, l'aggiunta di ezetimibe al trattamento con 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg/die di simvastatina ha ridotto i livelli di colesterolo LDL rispettivamente del 44-46%, 45-51%, 53-55% e 57-61%, rispetto ad una riduzione del 27-31%, 35-36%, 36-42% e 44-46% ottenuta con la sola simvastatina (la differenza è statisticamente significativa per ognuno dei dosaggi confrontati nei due studi)1,2. La riduzione della colesterolemia ottenuta con l'associazione tra ezetimibe ed il dosaggio più basso di simvastatina è stata simile a quella ottenuta col dosaggio più alto di simvastatina somministrata in monoterapia.
Un altro studio in doppio cieco, della durata di 23 settimane, condotto su 710 pazienti adulti con livelli di colesterolo LDL>130 mg/dl, ha confrontato l'associazione tra ezetimibe e simvastatina con la monoterapia con simvastatina3. Dopo 5 settimane di trattamento, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto l'obiettivo di un colesterolo LDL<100 mg/dl (misura di esito primaria) con 10 mg di ezetimibe più 10 mg, 20 mg e 40 mg/die di simvastatina (75%, 83% e 87%) rispetto alla sola simvastatina 20 mg (46%)3. Dopo 23 settimane, la riduzione del colesterolo LDL è stata, rispettivamente, del 40% con simvastatina 20 mg e del 45%, 50% e 54% con ezetimibe + simvastatina 10 mg, 20 mg e 40 mg3.
In un altro studio, 788 pazienti con livelli di colesterolo LDL>130 mg/dl sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (10 mg al giorno) o all'associazione tra 10 mg di ezetimibe e 10 mg o 20 mg/die di simvastatina4. Nel corso dello studio, il dosaggio delle statine è stato raddoppiato ogni 6 settimane per una durata totale dello studio di 24 settimane. La riduzione media dei livelli di colesterolo LDL dopo 6 settimane (principale criterio di valutazione di efficacia) è stata del 37% con 10 mg di atorvastatina e del 46% e 50% con l'associazione tra ezetimibe 10 mg/die e simvastatina 10 mg o 20 mg/die. Dopo 24 settimane, la diminuzione del colesterolo LDL è stata del 59,4% con ezetimibe più 80 mg di simvastatina rispetto al 52,5% con 80 mg di atorvastatina (statisticamente significativa).
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio in doppio cieco, 50 pazienti (adulti e bambini con più di 12 anni o del peso di almeno 40 kg) con ipercolesterolemia familiare omozigote hanno assunto per 6-14 settimane 40 mg al giorno di atorvastatina o simvastatina e sono stati quindi randomizzati a ricevere per 12 settimane 10 mg/die di ezetimibe in aggiunta alla statina oppure 10 mg/die di ezetimibe e 80 mg/die della statina con cui erano in trattamento oppure solo 80 mg/die della statina5. Rispetto ad 80 mg di statina in monoterapia, l'aggiunta di ezetimibe ha determinato una riduzione più marcata dei livelli di colesterolo LDL rispetto ai valori basali, ottenuta con la sola statina al dosaggio di 40 mg/die (21% contro 7%).
Effetti indesiderati
Nel corso del trattamento con ezetimibe gli effetti indesiderati più frequenti (incidenza 1%) sono stati mal di testa, dolori addominali, meteorismo e diarrea. Raramente si possono verificare reazioni da ipersensibilità, inclusi angioedema e rash cutanei6. Negli studi comparativi, l'incidenza globale di eventi avversi non è stata superiore per l'associazione tra ezetimibe e simvastatina rispetto alla monoterapia con simvastatina1,2. Tuttavia, in uno studio, il 2% dei pazienti randomizzati al trattamento con l'associazione ha manifestato un incremento asintomatico degli enzimi epatici mentre nessun caso si è verificato tra i pazienti trattati con ezetimibe o la simvastatina da soli o il placebo2. L'incidenza di miopatia può essere più alta con ezetimibe associato ad una statina di quella osservata con la sola simvastatina7.
Avvertenze
Negli anziani o nei pazienti con insufficienza renale o lieve insufficienza epatica non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio del farmaco. Tuttavia la ditta produttrice sconsiglia l'uso di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child-Pugh uguale o superiore a 7)1.
Dosaggio: Il dosaggio abituale è di 10 mg-20 mg/die o di 10 mg-40 mg/die somministrati alla sera in dose singola.
Costi
Un mese di trattamento con l'associazione tra ezetimibe e simvastatina (10 e 20 mg) è di 64,20-75,12 euro. Un analogo trattamento con atorvastatina (es. Torvast) e rosuvastatina (es. Crestor) ad alto dosaggio (40 mg/die) ha un costo rispettivamente di 49,41 euro e 54 euro.
Vytorin è la combinazione precostituita tra due farmaci con diverso meccanismo ipocolesterolemizzante (blocco della sintesi endogena di colesterolo e riduzione dell'assorbimento intestinale). L'associazione è in grado di ridurre il colesterolo LDL di un ulteriore 15% rispetto alla sola simvastatina, in misura superiore rispetto ad un aumento della dose di simvastatina. Considerando la disponibilità di dati preliminari ottenuti su end point surrogati, la collocazione in fascia A sembra prematura anche alla luce dell'alto costo e dell'incertezza sull'utilità clinica delle statine ad alto dosaggio.
Bibliografia 1. Davidson MH et al. Ezetimibe co-administered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2125-34. 2. Goldberg AC et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolaemia: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004; 79: 620-9. 3. Feldman T et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1481-6. 4. Ballantyne CM et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93: 1487-94. 5. Gagné C et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia. Circulation 2002; 105: 2469-75. 6.Vytorin. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Shering-Plough 29/9/2005. 7. Fux R et al. Ezetimibe and statin-associated myopathy. Ann Intern Med 2004; 140:671.
