BUSSOLA

Classe A del PTN, Nota CUF 13.

Indicazioni approvate: Ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, compresa l'ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata.
Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.

Proprietà farmacologiche
La rosuvastatina è un nuovo rappresentante della classe delle "statine", farmaci che inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi e limitano la sintesi del colesterolo, soprattutto a livello epatico.
Somministrata per via orale, la rosuvastatina raggiunge livelli plasmatici di picco dopo 3-5 ore¹; le concentrazioni plasmatiche massime e l'area sotto la curva concentrazione/tempo aumentano con l'aumentare della dose e risultano doppie nei pazienti asiatici (giapponesi e cinesi) rispetto alla popolazione generale¹. Legata per l'88% alle proteine plasmatiche, la rosuvastatina viene metabolizzata solo in piccola parte (10%) e viene eliminata in forma largamente immodificata con le feci (90%)^1,2. L'emivita di eliminazione è di circa 19 ore¹.

Efficacia clinica
Uno studio, randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato la rosuvastatina con l'atorvastatina in 623 pazienti con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote; la dose iniziale di 20 mg al giorno per entrambi i farmaci è stata portata a 80 mg con incrementi progressivi a intervalli di 6 settimane³. Dopo 18 settimane di trattamento, la rosuvastatina ha prodotto una diminuzione maggiore del colesterolo LDL (misura di esito principale) rispetto all'atorvastatina (-57,9% vs. -50,4%), con un aumento superiore del colesterolo HDL (+12,4% vs. +2,9%)³.
In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, della durata di 6 settimane, realizzato su 2.431 pazienti con ipercolesterolemia primaria, la rosuvastatina, alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg al giorno, ha ridotto il colesterolo LDL del 46-55% contro una riduzione del 37-51% con atorvastatina 10-80 mg, 28-46% con simvastatina 10-80 mg e 20-30% con pravastatina 10-40 mg; l'aumento del colesterolo HDL è stato di 7,7-9,6% con rosuvastatina, 2,1-5,7% con atorvastatina, 5,2-6,8% con simvastatina e 3,2-5,6% con pravastatina⁴.
Un'analisi di 5 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su pazienti con ipercolesterolemia primaria, 4 dei quali pubblicati^5-8, ha valutato gli esiti sul quadro lipidico dopo 12 settimane di trattamento con le varie statine⁹; la rosuvastatina 5 e 10 mg al giorno ha ridotto il colesterolo LDL in misura superiore all'atorvastatina 10 mg/die (41,9-46,7% vs. 36,4%), alla sim-vastatina 20 mg/die e alla pravastatina 20 mg/die (40,6-48,1% vs. 35,7% e 27,1%)⁹.
In 270 pazienti con iperlipemia mista (colesterolo totale 200 mg/dl, trigliceridi 200-800 mg/dl) e bassi livelli di colesterolo HDL (<45 mg/dl), la somministrazione di rosuvastatina (10 mg/die) associata alla niacina a lento rilascio (2 g/die), dopo 24 settimane ha aumentato il colesterolo HDL del 24% contro un incremento dell'11% con rosuvastatina 40 mg/die e del 12% con la sola niacina; la rosuvastatina 40 mg/die ha diminuito il colesterolo LDL del 48% contro il 36% ottenuto con l'associazione tra rosuvastatina 10 mg e niacina 2 g¹⁰.

Effetti indesiderati
Le informazioni disponibili al momento della registrazione da parte della FDA possono essere così riassunte¹. Il 3,7% dei pazienti ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati attribuiti alla rosuvastatina, in particolare mialgia, astenia, stitichezza, dolori addominali e nausea. Questi dati sono comparabili a quelli delle altre statine. Lo 0,4% dei pazienti ha presentato aumenti, dose-dipendenti, delle transaminasi sino a raggiungere in due occasioni valori 3 volte più alti della norma, senza segnalazioni di insufficienza epatica correlabile all'uso del farmaco¹.
Effetti muscolo-scheletrici. Aumenti della creatinfosfokinasi (CK) sino a 10 volte i valori massimi normali sono stati osservati nello 0,2-0,4% dei pazienti trattati con rosuvastatina con dosi sino a 40 mg al giorno; nello 0,1% dei pazienti, tali aumenti si sono associati ad una miopatia conclamata¹; la frequenza di miopatia è analoga a quella riportata con le altre statine¹. Con la dose da 80 mg (successivamente abbandonata dalla ditta produttrice) si sono verificati 7 casi di rabdomiolisi (senza elevazione della CK)¹; un altro caso di rabdomiolisi è stato notificato alla FDA con l'impiego della dose di 10 mg nello studio in corso GISSI-HF¹. Sulla base dei dati disponibili è difficile stabilire se il rischio di rabdomiolisi sia quantitativamente diverso da quello osservato con le altre statine.
Effetti renali. Con 80 mg al giorno si sono registrati 3 casi di insufficienza renale, non associati a rabdomiolisi, con proteinuria ed ematuria¹; proteinuria ed ematuria microscopica sono state osservate anche con i dosaggi più bassi del farmaco¹.

Controindicazioni
Come le altre statine, la rosuvastatina è controindicata in corso di malattia epatica attiva (o alterazione persistente degli indici di funzionalità epatica), in gravidanza e durante l'allattamento.

Avvertenze e precauzioni
L'uso in pazienti con una storia di malattia epatica o di alcolismo richiede cautela. Prima del trattamento dovrebbero essere eseguiti test di funzionalità epatica, da ripetere entro 1-3 mesi e, in seguito, ogni 6 mesi per un anno. Nei soggetti asiatici, il raddoppio delle concentrazioni plasmatiche del farmaco può comportare un aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Interazioni
La somministrazione concomitante di ciclosporina (Sandimmun) e gemfibrozil (es. generico, Lipozid, Lopid) aumenta in misura rilevante i livelli ematici della rosuvastatina col rischio di miopatia¹. In pazienti in trattamento con warfarin (Coumadin) sono possibili incrementi dell'INR.
Non vengono segnalate interazioni clinicamente significative con gli antimicotici fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo, né con l'eritromicina e la digossina¹.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose iniziale raccomandata di rosuvastatina è di 10 mg al giorno, da assumere in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. La dose può essere aumentata a 20 e, successivamente, a 40 mg al giorno, a intervalli di 4 settimane. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance creatinina <30 ml/min), la dose iniziale dovrebbe essere di 5 mg e non dovrebbe comunque superare i 10 mg al giorno¹.

Costo
A parità di riduzione del colesterolo, la rosuvastatina ha un costo più basso delle altre statine.
 

** Sulla rosuvastatina è in corso una disputa modello "di mercato" dai contorni poco chiari che si gioca sul fronte delle notizie e delle smentite. Da alcuni mesi il farmaco è, infatti, al centro di "vivaci" controversie per quanto riguarda, da un lato, l'opportunità della sua registrazione¹¹ (non sostenuta da dati di riduzione di mortalità: ciò che per altro è stato vero per l'atorvastatina e per la maggioranza dei farmaci cardiovascolari), dall'altro, della sua permanenza sul mercato per l'incompletezza dei dati sulla sicurezza a livello renale e muscolare¹². L'associazione dei consumatori americani, Public Citizen, il 4 marzo scorso ha inviato una petizione urgente alla FDA per il ritiro della rosuvastatina dal mercato sulla base di 7 casi di rabdomiolisi e 9 di insufficienza renale rilevati dai sistemi di sorveglianza post-marketing di Canada, Inghilterra e Stati Uniti¹², ma non confermati ufficialmente dalle autorità regolatorie di quegli stessi paesi.


Bibliografia
1. Food and Drug Administration. Centre for Drug Evaluation and Research: Application Number 21-366. June 2003.
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3. Stein EA et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 92:1287-93.
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9. Blasetto JW et. Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups. Am J Cardiol 2003; 91(suppl):3C-10C.
10. Capuzzi DM et al. Beneficial effects of rosuvastatin alone and in combination with extended-release niacin in patients with a combined hyperlipidemia and low high-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2003; 91:1304-10.
11. The Lancet. The statin wars: why AstraZeneca must retreat. The Lancet 2003; 362:1341. Ibidem 362:1498; 362:1854-56.
12. Public Citizen "Cases of kidney failure, muscle damage should prompt FDA to ban Crestor". Press release, March 4 2004. Sito internet: www.citizen.org