Indicazioni approvate:Trattamento delle infezioni da herpes zoster in adulti immunocompetenti.
Proprietà farmacologiche
Brivudin è un analogo nucleosidico della timidina, efficace in vitro nei confronti del virus dell'herpes simplex di tipo 1 (HVS-1, responsabile dell'herpes labiale, della stomatite erpetica e della cheratite) e del virus della varicella zoster (VZV)1,2; il farmaco è attivo anche nei confronti dell'HVS di tipo 2 che causa l'herpes genitale, ma solo a concentrazioni relativamente elevate1. Dopo essere stato incorporato e fosforilato all'interno del DNA virale, brivudin blocca l'azione delle DNA-polimerasi, inibendo la replicazione del virus.
Somministrato per via orale, ha una biodisponibilità del 30% circa dovuta ad un consistente effetto di primo passaggio epatico2; legato ampiamente alle proteine plasmatiche (>95%), viene metabolizzato dall'enzima pirimidina fosforilasi ad un derivato inattivo2. Viene eliminato prevalentemente (65%) con le urine con una emivita di eliminazione di circa 16 ore contro una emivita intracellulare di circa 10 ore2.
Efficacia clinica
Brivudin è stato valutato nel trattamento della infezione da herpes zoster soprattutto in pazienti immunocompetenti; in pazienti immunocompromessi sono stati condotti due soli studi di piccole dimensioni. Nel primo studio, 43 bambini immunocompromessi sono stati randomizzati ad aciclovir, somministrato per via endovenosa alla dose di 1,5 g/m2/die o a brivudin, impiegato per via orale alla dose di 15 mg/kg/die3. I due farmaci si sono dimostrati simili in termini di formazione di nuove lesioni, scomparsa della febbre e remissione completa3. Il secondo studio, randomizzato, in doppio cieco (doppio simulato), condotto su 48 pazienti adulti con cancro, ha confermato la sostanziale equivalenza terapeutica tra aciclovir per infusione endovenosa lenta (10 mg/kg ogni 8 ore) e brivudin per via orale (125 mg ogni 6 ore), iniziati entro 72 ore dalla comparsa dei rash cutanei e proseguiti per 5 giorni4. Non sono emerse differenze per ciò che concerne la comparsa di nuove lesioni, la disseminazione cutanea, l'interessamento di mucose o organi viscerali e la formazione completa delle croste4.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, effettuato su 1.227 pazienti immunocompetenti affetti da herpes zoster, brivudin (125 mg in monosomministrazione) è stato confrontato con aciclovir (800 mg per via orale 5 volte al giorno), assunti entro 48 ore dalla prima eruzione vescicolare e impiegati per 7 giorni5. Brivudin è risultato superiore all'aciclovir nell'accelerare il tempo alla comparsa dell'ultima eruzione vescicolare dall'inizio del trattamento, la misura di esito primaria (13,7 ore vs. 17,7)5; nelle misure di esito secondarie (tempo di comparsa della prima crosta, tempo per la completa formazione delle croste, tempo di caduta delle croste), così come sulla risoluzione del dolore, l'efficacia dei due antivirali è stata simile5. Su 608 pazienti con più di 50 anni, trattati con brivudin (125 mg/die) e con aciclovir (800 mg per 5 volte/die) per 7 giorni, provenienti in parte dallo studio precedente e in parte da un altro studio di dose-finding non pubblicato, è stata effettuata una sorveglianza sulla comparsa di nevralgia posterpetica6. La durata del follow up è stata tra 8 e 17 mesi dopo l'inizio del trattamento; l'incidenza di nevralgia posterpetica, definita come dolore di qualsiasi intensità dopo la scomparsa del rash, è risultata più bassa con brivudin (32,7% vs. 43,5% con aciclovir), mentre la durata media è stata analoga (173 giorni vs. 164)6. Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, non ancora pubblicato per intero (a distanza di 3 anni!)7e disponibile solo sotto forma di abstract, ha valutato la non-inferiorità del brivudin rispetto al famciclovir nella prevenzione della nevralgia posterpetica (parametro di efficacia principale) in 2.027 adulti immunocompetenti con herpes zoster. Dopo 3 mesi dal trattamento, iniziato entro 72 ore dalla comparsa delle prime eruzioni esantematiche e protratto per 7 giorni, secondo il criterio dell'"intenzione di trattare", l'11,1% dei pazienti trattati con brivudin (125 mg in monosomministrazione quotidiana) presentava nevralgia posterpetica contro il 9,2% di quelli trattati con famciclovir (250 mg 3 volte al giorno)7. Anche in riferimento agli end point secondari (durata della nevralgia posterpetica, prevalenza del dolore associato allo zoster, durata del dolore) non sono emerse differenze tra brivudin e famciclovir7.
Effetti indesiderati
Il profilo degli effetti indesiderati emerso nel corso degli studi sembra comparabile a quello dei farmaci di confronto, aciclovir e famciclovir, sia in termini di incidenza (8-12%) che di tipologia; i disturbi riportati più di frequente sono a carico del tratto gastrointestinale, in particolare nausea, dispepsia, vomito e dolori addominali e cefalea5,7.
Controindicazioni
L'uso di brivudin è sconsigliato nei pazienti immunocompromessi, quali quelli sottoposti a chemioterapia antineoplastica o a trattamento immunosoppressivo8. La sicurezza e l'efficacia nei bambini non è stata sufficientemente stabilita, pertanto l'uso non è indicato, così come non è indicato in gravidanza e allattamento; studi su animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma ad alte dosi sono stati osservati effetti tossici sul feto8. Il farmaco passa nel latte materno8.
Avvertenze e precauzioni
Se le lesioni cutanee si sono già sviluppate completamente è inutile somministrare brivudin.
Interazioni
Il principale metabolita del brivudin inibisce in modo irreversibile la diidropirimidina deidrogenasi, un enzima che regola sia il metabolismo dei nucleosidi naturali che dei farmaci a base di pirimidina, come il 5-fluoruracile (5-FU)8. Questo comporta un aumento delle concentrazioni e della tossicità del 5-FU. Brivudin non deve essere, quindi, somministrato contemporaneamente a 5-FU o ad altre 5-fluoropirimidine come il tegafur8.
Dosaggio e modalità di somministrazione
Brivudin va assunto una volta al giorno, approssimativamente alla stessa ora, per 7 giorni, iniziando entro 72 ore dalla comparsa delle prime manifestazioni cutanee o entro 48 ore dalla comparsa della prima vescicola8.
Costo
Un trattamento di 7 giorni con brivudin ha un costo di 108 euro contro i 43,79 euro dell'aciclovir (es. Aciclin e generico), i 133,19 del valaciclovir (es. Talavir) e i 154,51 euro del famciclovir (Famvir).
Brivudin è un nuovo antivirale orale. Sulla base dei dati pubblicati integralmente, per efficacia e tollerabilità si dimostra non inferiore ad aciclovir e famciclovir nel trattamento della varicella zoster in pazienti adulti immunocompetenti.
Bibliografia 1. Brivudine. Martindale. The complete drug reference. Thirty-third edition. Pharmaceutical Press, London, 2002, pag 616. 2. Rabasseda X. Brivudine: a herpes virostatic with rapid antiviral activity and once-daily dosing. Drugs of Today 2003; 39: 359-71. 3. Heidl M et al. Antiviral therapy of varicella-zoster virus infection in immunocompromised children a prospective randomized study of acyclovir versus brivudin. Infection 1991; 19:401-5. 4. Wutzler P et al. Oral brivudin vs. intravenous acyclovir in the treatment of herpes zoster in immunocompromised patients: a randomized double-blind trial. J Med Virol 1995; 46:252-7. 5. 5. Wassilew SW et al. Oral brivudin in comparison with acyclovir for improved therapy of herpes zoster in immunocompetent patients: results of a randomized, double-blind, multicentered study. Antiviral Res 2003; 59:49-56. 6. Wassilew SW et al. Oral brivudin in comparison with acyclovir for herpes zoster: a survey study on postherpetic neuralgia. Antiviral Res 2003; 59:57-60. 7. Wassilew SW et al. Brivudin compared to famciclovir on the prevention of postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind multicenter trial. Oral presentation. Abstract 46. 4th International Conference on Varicella Herpes Zoster and postherpetic neuralgia. La Jolla USA, 3-5/3/2001. 8. Zecovir. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Laboratori Guidotti, dicembre 2003.
