Quasi tutte le ulcere gastroduodenali e le gravi complicanze dell'ulcera sono causate o dall'Helicobacter pylori (Hp) o dagli antiinfiammatori non steroidei (FANS). E' ancora controverso, tuttavia, se la patogenesi della gastropatia da FANS venga influenzata dall'interazione di questi due fattori di rischio. Infatti, dagli studi sono emersi risultati contrastanti e non è ancora chiaro se nei pazienti che assumono FANS l'infezione da Hp aumenti il rischio di tossicità oppure non abbia alcun effetto o risulti addirittura protettiva1-3. Nel corso degli ultimi 10 anni si sono andati accumulando molti dati che meritano di essere esaminati. Il meccanismo fisiopatologico
Fra i possibili meccanismi fisiopatologici comuni, sono importanti: a) quelli in grado di compromettere l'integrità funzionale della barriera muco-bicarbonati; b) quelli che inducono l'attivazione e l'intervento dei neutrofili; c) quelli che interferiscono con il processo di adattamento mucosale1 .
a) Sia i FANS che l'aspirina (ASA) possono ridurre l'efficienza delle difese mucosali inibendo la sintesi gastroduodenale delle prostaglandine e riducendo il flusso ematico nella mucosa4. L'infezione da Hp, dal canto suo, può danneggiare la barriera muco-bicarbonati aumentando la secrezione acida gastrica e riducendo la viscosità del muco gastrico5. Dati contrastanti sono stati riportati sull'effetto dell'Hp sul flusso ematico della mucosa6,7 e sulla sintesi prostaglandinica mucosale. Anche se vi sono prove che documentano come l'Hp induca un aumento della sintesi delle prostaglandine a livello della mucosa, questo effetto diviene comunque insignificante rispetto alla diminuzione indotta da FANS o ASA7,8 per cui l'effetto che deriva dalla presenza contemporanea di Hp, FANS o ASA è una notevole riduzione della sintesi prostaglandinica.
b) L'ulcera gastrica indotta da FANS è un processo neutrofilo-dipendente9; in letteratura esiste una buona documentazione di come anche l'infezione da Hp sia associata con l'infiltrazione di neutrofili. Il danno gastrico da FANS è minimo negli animali neutropenici e si è visto che l'incidenza cumulativa di ulcera peptica nei pazienti che utilizzano FANS per lungo tempo è superiore in presenza di infiltrazione di neutrofili nella mucosa di pazienti Hp-positivi, suggerendo una possibile interazione fra FANS e Hp nella patogenesi delle ulcere peptiche10,11.
c) La capacità della mucosa gastroduodenale di adattarsi a ripetute esposizioni a FANS e ASA è un fenomeno ben documentato e dati recenti dimostrano il possibile coinvolgimento dell'Hp in questo processo7,12. In uno studio endoscopico condotto in volontari, l'adattamento mucosale al naproxene dopo 4 settimane di trattamento si è manifestato nel 53% dei soggetti Hp-positivi e nell'81% nei soggetti Hp-negativi13. Risultati simili sono emersi da un altro studio, anch'esso condotto in volontari trattati con ASA per due settimane. Nuovamente, l'adattamento mucosale al danno indotto dall'ASA era chiaramente minore in presenza di infezione da Hp e poteva essere recuperato dopo l'eradicazione dell'Hp14.
Si può dire quindi che FANS e Hp hanno entrambi la capacità di interferire negativamente con i meccanismi protettivi della mucosa gastroduodenale in modi diversi; qualora i FANS vengano assunti in presenza di infezione da Hp, l'interazione fra questi due fattori di suscettibilità potrebbe indurre perciò una comparsa più rapida della gastrotossicità.
Nonostante queste evidenze di tipo sperimentale, tuttavia, negli studi clinici l'interazione fra l'infezione da Hp e l'assunzione di FANS nella patogenesi delle ulcere peptiche e delle loro complicanze non è del tutto chiara. Gli studi clinici
I primi studi sull'interazione fra l'infezione da Hp e l'utilizzo di FANS, per lo più studi osservazionali condotti su utilizzatori cronici di FANS, avevano prodotto risultati contrastanti15-23: alcuni avevano riscontrato più ulcere negli utilizzatori di FANS Hp-positivi rispetto a quelli che non presentavano l'infezione da Hp15,19,22 mentre altri non avevano confermato questi risultati17,18,20,21. Ciò probabilmente riflette sia la presenza di una relazione complessa fra infezione da Hp e gastropatia associata all'utilizzo di FANS che una eterogeneità metodologica fra i vari studi: le differenze nelle popolazioni studiate (ad esempio, tipo di esposizione, l'età dei pazienti) e nella definizione stessa di ulcera rilevata endoscopicamente rendono difficile il confronto diretto dei loro risultati. Gli studi prospettici pubblicati sono pochi e, in maggior parte, non dimostrano che l'Hp rappresenti un fattore di rischio per il danno gastroduodenale indotto da FANS24-27. Due studi longitudinali a lungo termine28,29 hanno prodotto risultati contrastanti. I dati per lo più derivano da studi di piccole dimensioni su giovani volontari sani con un rischio molto basso di gastropatia e i loro risultati devono essere presi con grande cautela. Perciò, anche se gli studi sono numerosi, non disponiamo di evidenze pienamente convincenti né a favore né contro l'esistenza di una interazione fra Hp e FANS nello sviluppo di ulcere peptiche.
Una recente metanalisi ha contribuito a fare un po' di chiarezza su questo tema30, proponendosi di valutare la presenza e l'entità di ogni possibile interazione tra questi due fattori di suscettibilità sulla comparsa di ulcera peptica, con particolare attenzione al sanguinamento, alla localizzazione delle ulcere e all'effetto dell'eradicazione dell'Hp. L'esame della letteratura ha identificato 61 studi potenzialmente rilevanti e, dopo averne esclusi 36 per varie ragioni, i 25 rimanenti sono stati esaminati: 16 studi osservazionali (8 cross over, 7 caso-controllo, 1 di coorte) hanno fornito i dati sulla prevalenza di ulcera peptica in 1.633 utilizzatori di FANS. Per 1.625 pazienti erano disponibili i dati sulla presenza o meno dell'infezione da Hp: la frequenza complessiva di ulcera peptica è risultata del 42% negli assuntori di FANS Hp-positivi e del 25% negli assuntori di FANS Hp-negativi (OR 2,12; IC 95% 1,68-2,67). 8 studi caso-controllo hanno confrontato la frequenza di ulcera peptica in pazienti che assumevano o che non assumevano FANS; purtroppo in 3 studi i pazienti che assumevano FANS e i controlli non erano comparabili per età e, pertanto, poiché l'infezione da Hp varia in relazione all'età, la prevalenza dell'infezione è stata analizzata solo in 5 studi. Complessivamente l'infezione da Hp è stata diagnosticata nel 47% degli utilizzatori di FANS e nel 46% dei controlli, ma l'ulcera peptica è risultata significativamente più frequente negli utilizzatori di FANS rispetto ai controlli [36% vs. 8,3% (OR 5,14; IC 1,35-20)]. Rispetto ai pazienti Hp-negativi che non assumevano FANS, il rischio di ulcera in pazienti con infezione da Hp e che assumevano FANS è risultato molto alto (OR 61,1; IC 10-37,3). Nei pazienti in trattamento con FANS l'infezione da Hp ha aumentato di 3,53 volte il rischio di ulcera peptica già associato all'uso dei FANS (OR 19).
Parimenti, in presenza di rischio di ulcera peptica associata all'infezione da Hp (OR 18), l'impiego di FANS ha aumentato il rischio di 3,55 volte. L'infezione da Hp e l'utilizzo di FANS hanno aumentato il rischio di sanguinamento di 1,79 volte e di 4,85 volte rispettivamente. In presenza di entrambi i fattori, tuttavia, questo rischio è aumentato di 6,13.
Da questi dati possiamo concludere che sia l'infezione da Hp che i FANS aumentano significativamente e indipendentemente il rischio di ulcera peptica e di sanguinamento e che vi è una sinergia fra questi due fattori di rischio. La metanalisi dimostra, infatti, che un terzo dei pazienti che assumono per lungo tempo FANS presentano ulcere gastriche o duodenali, indipendentemente dalla loro condizione rispetto all'infezione da Hp e dal disegno dello studio. Tuttavia, l'ulcera peptica è risultata significativamente più frequente nei pazienti che assumevano FANS ed erano Hp-positivi rispetto a quelli che assumevano FANS ma non avevano l'infezione da Hp, suggerendo una possibile interazione fra l'utilizzo di FANS e l'infezione da Hp nello sviluppo di ulcere peptiche. Inoltre la metanalisi ha contribuito a chiarire un'altra incertezza, ossia se nei pazienti che assumono FANS l'infezione da Hp rappresenti un fattore di rischio importante per l'ulcera gastrica come lo è per l'ulcera duodenale. Valutando complessivamente i dati di 4 studi31-34 è emerso che l'infezione da Hp ha una correlazione meno stringente con l'ulcera gastrica rispetto all'ulcera duodenale sia nei pazienti che assumono FANS che in quelli che non li assumono. Inoltre, mentre i FANS hanno un ruolo prioritario nello sviluppo dell'ulcera gastrica, l'infezione da Hp è più strettamente correlata all'insorgenza di ulcera duodenale.
Altre prove convincenti dell'esistenza di una possibile interazione fra Hp e FANS nella patogenesi dell'ulcera sono emerse valutando l'effetto dell'eradicazione dell'Hp sulla comparsa di ulcere da FANS e loro complicazioni (es. sanguinamenti), nonostante gli studi abbiano riportato anche alcuni risultati divergenti35,36. Uno studio prospettico randomizzato35 ha indagato se l'eradicazione dell'Hp prima di intraprendere un trattamento con FANS fosse in grado di ridurre il rischio di comparsa di ulcera. Lo studio ha arruolato pazienti che necessitavano di un trattamento con FANS ma non avevano mai assunto FANS in precedenza, con un'infezione da Hp ma senza ulcere al momento dell'endoscopia effettuata prima di iniziare lo studio. 100 di questi pazienti sono stati randomizzati al trattamento di 8 settimane con solo naproxene o ad una terapia tripla eradicante di 1 settimana prima della somministrazione del naproxene. L'endoscopia è stata ripetuta alla fine delle 8 settimane di trattamento con naproxene o nel momento in cui il naproxene è stato sospeso per la comparsa di effetti indesiderati. L'end point principale dello studio era l'incidenza cumulativa di ulcere gastriche e duodenali rilevate endoscopicamente. A 8 settimane erano Hp-negativi 40 pazienti (89%) che avevano ricevuto la terapia eradicante e nessun paziente del gruppo che aveva ricevuto il solo naproxene mentre hanno sviluppato ulcere 12 pazienti (26%) del gruppo trattato con solo naproxene e solo 3 pazienti (7%) fra quelli sottoposti preliminarmente a terapia eradicante. Poiché in due di questi pazienti l'eradicazione era fallita, un solo paziente fra quelli in cui la terapia eradicante aveva avuto esito positivo ha sviluppato un'ulcera in seguito al trattamento con naproxene. I risultati di questo studio dimostrano che la comparsa di ulcere da FANS può essere ridotta eradicando l'Hp prima di iniziare il trattamento con naproxene e suggeriscono come l'infezione da Hp rappresenti un fattore di suscettibilità per la comparsa di ulcere da FANS. Prima di iniziare una terapia con un FANS si dovrebbe perciò eseguire un test per ricercare la presenza di infezione da Hp ed eradicarla in caso di positività.
I risultati di questo studio contrastano però con quelli di un altro studio randomizzato controllato, lo studio HELP36, che ha valutato l'effetto dell'eradicazione dell'Hp in una popolazione diversa di pazienti, più precisamente in pazienti con ulcera peptica presente o passata, con dispepsia o con entrambe e che utilizzavano FANS da lungo tempo. I 285 pazienti arruolati sono stati randomizzati a omeprazolo più 1 settimana di terapia eradicante (142 pazienti) o omeprazolo più 1 settimana di placebo (143 controlli). I pazienti hanno assunto omeprazolo fino a guarigione dell'ulcera o a risoluzione della dispepsia, dopo di che hanno proseguito l'assunzione del loro FANS, con controlli di follow-up per ulcera e dispepsia a 1-3-6 mesi. La probabilità stimata di non avere un'ulcera a 6 mesi è risultata simile nel gruppo sottoposto a trattamento eradicante [0,56 (95% IC 0,47-0,65)] e nel gruppo di controllo [0,53 (95% IC 0,44-0,62)]. Inoltre, nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento eradicante sono guarite meno ulcere rispetto ai controlli (7% vs. 100% rispettivamente a 8 settimane). I risultati di questo studio indicano pertanto che la terapia eradicante da un lato non ha diminuito la frequenza di comparsa di ulcera peptica o di dispepsia a 6 mesi, dall'altro, invece, ha ridotto la guarigione delle ulcere gastriche. Quindi l'eradicazione dell'Hp sembrerebbe non trovare giustificazione. I risultati conflittuali di questi due studi possono probabilmente trovare una spiegazione nelle importanti differenze nella metodologia adottata e nelle caratteristiche della popolazione di pazienti arruolati. Infatti, i criteri di arruolamento nei due studi si escludevano a vicenda: i pazienti in trattamento da lungo tempo con FANS e con storia di ulcera che erano esclusi dal primo studio erano proprio quelli inclusi nel secondo. Inoltre vi erano differenze anche nella definizione delle ulcere rilevate endoscopicamente, nel trattamento eradicante adottato, nella definizione di pazienti con infezione da Hp e nella durata del periodo di follow-up.
Da uno studio più recente, in cui i pazienti hanno ricevuto un trattamento eradicante, sono emersi dati che hanno contribuito a chiarire queste incertezze. Scopo dello studio era quello di dimostrare che l'eradicazione dell'infezione da Hp potesse ridurre il rischio di ulcera nei pazienti Hp-positivi, che avevano una dispepsia o una storia di ulcera, che non avevano mai assunto FANS in precedenza e che dovevano sottoporsi ad un trattamento a lungo termine con FANS37. Nel regime eradicante adottato in questo studio, il bismuto è stato sostituito con l'omeprazolo, il periodo di osservazione è stato protratto fino a 6 mesi ed è stata valutata la frequenza sia delle ulcere complicate che asintomatiche. I pazienti sono stati randomizzati alla terapia tripla con omeprazolo (51 pazienti sottoposti a eradicazione) o omeprazolo con antibiotici placebo (controlli, 51 pazienti) per 1 settimana. Tutti i pazienti hanno assunto diclofenac 100 mg al giorno per 6 mesi. La probabilità a 6 mesi di sviluppare ulcere è stata del 12% (95% IC 3,1-21) nel gruppo sottoposto a eradicazione e del 34% (21-48) nel gruppo trattato col placebo. La probabilità a 6 mesi di ulcere complicate è stata del 4,2% (1,3-9,7) nel gruppo sottoposto a eradicazione e del 27% (15-40) nel gruppo trattato col placebo. Queste differenze, statisticamente significative, suggeriscono nuovamente che ricercare e trattare l'infezione da Hp riduce notevolmente il rischio di ulcera e di sanguinamento nei pazienti che devono essere sottoposti ad un trattamento a lungo termine con FANS.
Queste conclusioni, però, forse non sono estensibili ai pazienti che assumono ASA a basse dosi come prevenzione cardiovascolare. In letteratura infatti vi sono sia dati che suggeriscono che l'infezione da Hp aumenti il rischio di sanguinamento fra gli utilizzatori di ASA a basse dosi così come per gli altri FANS38, sia dati che indicano non abbia alcun effetto39,40 o persino che lo diminuisca41. A questa domanda si è tentato di rispondere con uno studio che ha arruolato 400 pazienti con storia di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, con infezione da Hp e in trattamento con ASA a basso dosaggio (n=250) o con un altro FANS (n=150)42. Un trattamento di 8 settimane con omeprazolo (20 mg al giorno) ha portato a guarigione le loro ulcere. I pazienti che assumevano ASA sono stati quindi trattati con 80 mg di ASA al giorno e quelli che erano in trattamento con altri FANS hanno assunto 500 mg di naproxene 2 volte al giorno per 6 mesi. I pazienti di ogni gruppo sono stati quindi randomizzati separatamente a 20 mg di omeprazolo al giorno per 6 mesi o a una settimana di terapia eradicante seguita da placebo per 6 mesi. Fra i pazienti che assumevano ASA la probabilità di recidiva di sanguinamento nel corso dei 6 mesi dello studio è stata dell'1,9% per i pazienti che avevano ricevuto il trattamento eradicante e dello 0,9% per i pazienti che erano stati trattati con omeprazolo, con una differenza assoluta dell'1% (95% IC 1,9-3,9%) non statisticamente significativa. Fra gli utilizzatori di naproxene, invece, la probabilità di recidiva di sanguinamento è risultata significativamente superiore per i pazienti sottoposti a trattamento eradicante (19%) rispetto a quelli trattati con omeprazolo (4,4%). Purtroppo non si è potuto determinare la riduzione assoluta del rischio di recidive di sanguinamento attribuibile all'eradicazione dell'Hp perché in questo studio non era incluso un gruppo placebo. Questo studio dimostra pertanto che, nei pazienti con infezione da Hp e in trattamento con ASA a basso dosaggio, l'eradicazione dell'Hp è altrettanto efficace di un trattamento profilattico con omeprazolo nel prevenire le recidive di sanguinamento gastrointestinale superiore. Pertanto i pazienti che assumono ASA come profilassi cardiovascolare potrebbero essere sottoposti al test per la ricerca dell'infezione da Hp e trattati in caso di positività. Per contro, nei pazienti Hp-positivi che assumono naproxene (e presumibilmente anche di altri FANS diversi dall'ASA) l'omeprazolo è risultato superiore all'eradicazione dell'Hp. Conclusioni
L'efficacia dell'eradicazione dell'Hp nel ridurre il rischio di ulcere sembra quindi essere condizionata dalle caratteristiche dei pazienti. Per le persone che non sono mai state trattate con FANS diversi dall'aspirina, l'eradicazione dell'Hp prima di intraprendere un trattamento con FANS riduce il rischio di ulcere35. In caso di assunzione a lungo temine, tuttavia, l'eradicazione dell'Hp non si è dimostrata in grado di prevenire il danno gastroduodenale. Inoltre la sola eradicazione non è sufficiente a prevenire le recidive di sanguinamento in caso di assunzione cronica.
I risultati divergenti ottenuti fra i pazienti che assumono ASA e quelli che assumono altri FANS suggeriscono come l'Hp possa avere un ruolo più importante nel sanguinamento associato all'ASA a basse dosi che nel sanguinamento associato ad altri FANS. Una possibile spiegazione è che l'infezione con Hp si è dimostrata capace di diminuire l'adattamento gastrico all'ASA7 e pertanto l'eradicazione dell'Hp ripristina questa capacità e aumenta la resistenza della mucosa all'ASA.
Quale influenza hanno, pertanto, questi risultati sul trattamento dei pazienti che necessitano di un FANS o di ASA? La loro rilevanza clinica sembra ovvia. Innanzitutto, indicano che l'eradicazione dell'infezione da Hp è un'utile strategia per la prevenzione del danno gastrointestinale superiore indotto da FANS o ASA in alcuni pazienti. In secondo luogo, sollevano alcuni dubbi sulla corretta interpretazione e generalizzazione dei risultati di alcuni importanti studi sull'efficacia dell'omeprazolo e del misoprostolo nella prevenzione dell'ulcera gastroduodenale nei pazienti utilizzatori cronici di FANS. Infatti, in questi studi [OMNIUM43, ASTRONAUT44, MUCOSA45] non è stata presa in considerazione la condizione dei pazienti arruolati in relazione all'infezione da Hp e questa variabile può aver modificato i loro risultati (recidive dell'ulcera o guarigioni).
Alcune dimostrazioni a sostegno di questa ipotesi provengono da una rianalisi dei dati, effettuata tenendo in considerazione la presenza o l'assenza dell'infezione da Hp46. Da questa analisi è emerso che la superiorità dell'omeprazolo sulla ranitidina o sul misoprostol nel prevenire l'ulcera da FANS vantata dagli studi OMNIUM e ASTRONAUT è stata fortemente influenzata dalla presenza o meno dell'infezione da Hp. Infatti, negli utilizzatori cronici di FANS, l'omeprazolo alla dose di 40 mg/die non si è dimostrato superiore alla dose piena di misoprostol nel guarire ulcere gastriche inequivocabilmente indotte da FANS tranne che in quei pazienti in cui l'utilizzo di FANS era complicato dalla presenza di infezione da Hp. Le ulcere duodenali erano notevolmente sovra-rappresentate come causa di recidiva dell'ulcera nei pazienti con infezione da Hp ed è soprattutto in questa popolazione che l'omeprazolo si è dimostrato efficace. Pertanto i vantaggi terapeutici dell'impiego dell'omeprazolo nella prevenzione delle recidive dell'ulcera o delle loro complicanze negli utilizzatori cronici di FANS può essere diversa a seconda della presenza o meno dell'infezione da Hp.
Non sono disponibili dati sulla possibile interazione fra la presenza dell'infezione da Hp e la capacità degli inibitori della COX-2 di indurre tossicità gastrointestinale. Tuttavia, ci si dovrebbe aspettare che, quando i pazienti utilizzano COX-2 inibitori, l'infezione da Hp continui ad essere una fonte di rischio di ulcera, che richiede perciò l'eradicazione. Sebbene non vi siano studi, questo approccio è supportato dai dati dello studio VIGOR dove il rischio residuo di ulcera nei pazienti che assumevano rofecoxib era approssimativamente doppio nei pazienti con infezione da Hp rispetto a quelli senza47. Bibliografia 1) Sung J Jy, Russel R I, Yeomans N, Chan F Kl, Chen SL, Fock KM, Goh KL, Kullavanijaya P, Kimure K, Lau CS, Louw J, Sollano J, Triadiafalopulos G, Xiao SD, Brooks, Peter. Non steroidal anti-inflammatory drug toxicity in the upper gastrointestinal tract. Gastroenterol Hepatol 2000; 15:58-68. 2) Marshall B. NSAIDs and Helicobacter pylori: therapeutic options. Lancet 1998; 352:1001-1003. 3)Pounder RE. Helicobacter pylori and NSAIDs the end of the debate? Lancet 2002; 359:3-4. 4) Hirose H, Takeuchi K, Okabe S. Effect of indomethacin on gastric mucosal blood flow around acetic acid-induced gastric ulcers in rats. Gastroenterology 1991; 100:1259-65. 5) Sarosiek J, Slomiany A, Slomiany BL. Evidence for weakening of gastric mucus integrity by Campylobacter pylori.Scand J Gastroenterol 1998; 23:585-90. 6) Taha AS, Angerson W, Nakshabendi I, Beekman H, Morran C, Sturrock RD, Russel RI. Gastric and duodenal mucosal blood flow in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs-influence of age, smoking, ulceration and Helicobacter pylori.Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:41-5. 7) Konturek JW, Dembinski A, Stoll R, Domschke W, Kontureck SJ. Mucosal adaptation to aspirin induced gastric damage in humans. Studies on blood flow, gastric mucosal growth, and neutrophil activation. Gut 1994;35:1197-204. 8) Laine L, Cominelli F, Sloane R, Casini-Raggi V, Marin-Sorensen M, Weinstein WM. Interaction of NSAIDS andHelicobacter pylori on gastrointestinal injury and prostaglandin production: a controlled double-blind trial. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:127-35. 9) Wallace JL, Keenan CM, Granger DN. Gastric ulceration induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is a neutrophil-dependent process. Am J Physiol 1990; 259: 462-7. 10) Taha AS, Nakshabendi I, Lee FD, Sturrock RD, Russel RI. Chemical gastritis and Helicobacter pylori related gastritis in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs: comparison and correlation with peptic ulceration. J Clin Pathol 1992; 45:135-9. 11) Taha AS, Dahill S, Morran C, Hudson N, Hawkey CJ, Lee FD, Sturrock RD, Russel RI. Nuetrophils, Helicobacter pylori, and non-steroidal anti-inflammatory drug ulcers. Gastroenterology 1999; 116:254-8. 12) Konturek JW, Konturek SJ, Stachura J, Domschke W., Helicobacter pylori-positive peptic ulcer patients do not adapt to aspirin. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:857-64. 13) Lipscomb GR, Campbell F, Rees WD. The influence of age, gender, Helicobacter pylori and smoking on gastric mucosal adaptation to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 907-12. 14) Konturek JW, Dembinski A, Konturek SJ, Stachura J, Domscheke W. Infection of Helicobacter pylori in gastric adaptation to continued administration of aspirin in humans. Gastroenterology 1998; 114:245-55. 15) Taha AS, Nakshabendi I, Lee FD, Sturrock RD, Russel RI. Chemical gastritis and Helicobacter pylori related gastritis in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs: comparison and correlation with peptic ulceration. J Clin Pathol 1992; 45:135-9. 16) Heresbach D, Raoul JL, Bretagne JF, Minet J, Donnio PY, Ramee MP, Siproudhis L, Gosselin M. Helicobacter pylori: a risk and severity factor of non-steroidal anti-inflammatory drug induced gastropathy. Gut 1992;33:1608-11. 17) Upadhyay R, Howatson A, McKinlay A, Danesh BJ, Sturrock RD, Russell RI. Campylobacter pylori associated gastritis in patients with rheumatoid arthritis taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Rheumatol 1988;27:113-6. 18) Graham DY, Lidsky MD, Cox AM, Evans DJ Jr, Evans DJ, Alpert L, Klein PD, Sessoms SL, Michaletz PA, Saeed ZA. Long-term nonsteroidal antiinflammatory drug use and Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 1991;100:1653-7. 19) Martin DF, Montgomery E, Dobeck AS, Patrissi GA, Peura DA. Campylobacter pylori, NSAIDS, and smoking: risk factors for peptic ulcer disease. Am J Gastroenterol 1989; 84:1268-72. 20) Shallcross TM, Rathbone BJ, Wyatt JI, Heatley RV. Helicobacter pylori associated chronic gastritis and peptic ulceration in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 515-22. 21) Loeb DS, Talley NJ, Ahlquist DA, Carpenter HA, Zinsmeister AR. Long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug use and gastroduodenal injury: the role of Helicobacter pylori.Gastroenterology 1992; 102:1899-905. 22) Li Ek, Sung R, Ling TK, Leung VK, Hui E, Cheng AF, Chung S, Woo J. Helicobacter pylori infection increases the risk of peptic ulcers in chronic users of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Scand J Rheumatol 1996; 25:42-6. 23) Publing W, Wustinger C, Zandl C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) cause gastrointestinal ulcers mainly in Helicobacter pylori carriers. Wien Klin Wochewnschr 1994; 106:276-9. 24) Lanza FL, Evans DG, Graham DY. Effect of Helicobacter pylori infection on the severity of gastroduodenal mucosal injury after the acute administration of naproxen or aspirin to normal volunteers. Am J Gastroenterol1991; 86: 735-7. 25) Thillainayagam AV, Tabaqchali S, Warrington SJ, Farthing MJ. Interrelationships between Helicobacter pyloriinfection, nonsteroidal antiinflammatory drugs and gastroduodenal disease. A prospective study in healthy volunteers. Dig Dis Sci 1994; 39:1085-9. 26) Laine L, Cominelli F, Sloane R, Casini-Raggi V, Marin-Sorensen M, Weinstein WM. Interaction of NSAIDS andHelicobacter pylori on gastrointestinal injury and prostaglandin production: a controlled double-blind trial. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9:127-35. 27) Gogging PM, Collins DA, Jazrawi RP, Jackson PA, Corbishley CM, Boucke BE, Northfield TC. Prevalence ofHelicobacter pylori infection and its effect on symptoms and non-steroidal anti-inflammatory drug induced gastrointestinal damage in patients with rheumatoid arthritis. Gut 1993; 34:1677-80. 28) Kim JG, Graham DY. Helicobacter pylory infection and development of gastric or duodenal ulcer in arthritic patients receiving chronic NSAID therapy. The Misoprostol Study Group. Am J Gastroenterol 1994; 89:203-7. 29) Taha AS, Sturrock RD, Russell RI. Mucosal erosions in longterm non-steroidal anti-inflammatory drug users: predisposition to ulceration and relation to Helicobacter pylori.Gut 1995; 36:334-6. 30) Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analisys. Lancet 2002; 359:14-22. 31) Voutilainen M, Sokka T, Juhola M, Farkkila M, Hannonen P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal lesions in rheumatoid arthritis patients. Relationships to gastric histology, Helicobacter pylori infection, and other risk factors for peptic ulcer. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 811-6. 32) Santucci L, Fiorucci S, Patoia L, Di Matteo FM, Brunori PM, Morelli A. Severe gastric mucosal damage induced by NSAIDs in health subject is associated with Helicobacter pylori infection and high levels of serum pepsinongens. Dig Dis Sci 1995; 40:1074-80. 33) Caselli M, Pazzi P, La Corte R, Aleotti A, Trevisani L, Stabellini G. Campylobacter-like organisms, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastric lesions in patients with rheumatoid arthritis. Digestion 1989; 44:101-4. 34) Taha AS, Angerson W, Nakshabendi I, Beekman H, Norran C, Sturn RD, Russell RI. Gastric and duodenal mucosal blood flow in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory and Helicobacter pylori.Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:41-5. 35) Chan FKL, Sung JJY, Sydney Chung SC, To KF, Yung MY, Leung VKS, Lee YT, Chan CSY, Li EKM, Woo J. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997; 350:975-79. 36) Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L, van Rensburg CJ, Filipowicz-Sosnowska A, Lanas A, Wason CM, Peacock RA, Gillon KRW. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Lancet 1998; 352:1016-21. 37) Chan FKL, To KF, Wu JYWu, Yung MY, Leung WK, Kwok T, Hui Y, Chan HLY, Chan CSY, Hui E, Woo J, Sung JYJ. Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised trial. Lancet 2002; 359:9-13. 38) Aalykke C, Lauritsen JM, Hallas J, Reinholdt S, Krogfelt K, Lauritsen K. Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology 1999;116:1305-9. 39) Labenz J, Peitz U, Kohl H, Kaiser J, Malfertheiner P, Hackelsberger A, Borsch G. Helicobacter pylori increases the risk of peptic ulcer bleeding: a case control study. Ital J Gastronterol Hepatol 1999; 31: 110-5. 40) Cullen DJ, Hawkey GM, Greenwood DC, Humphreys H, Shepherd V, Logan RF, Hawkey CJ. Peptic ulcer bleeding in the elderly: relative roles of Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1997;41:459-62. 41) Santolaria S, Lanas A, Benito R, Perez-Aisa M, Montoro M, Sainz R. Helicobacter pylori infection is a protective factor for bleeding gastric ulcers but not for bleeding duodenal ulcers in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther1999; 13:1511-8. 42) Chan FKL, Sydney Chung SC, Bing Yee Suen , Tong Lee Y, Leung WK, Leung VKS, Wu JCY, Lau JYW, Hui Y, Lai MS, Chan HLY, Sung JJY. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleending in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or Naproxen. N Engl J Med 2001; 344: 967-73. 43) Hawkey CJ, Karrasch JA, Szezepanski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, Yeomans ND. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 727-34. 44) Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, van Rensburg CJ, Swannel AJ, Hawkey CJ. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 719-26. 45) Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bi RM, Geis GS. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123:241-9. 46) Graham DY. Critical effect of Helicobacter pylori infection on the effectiveness of omeprazole for prevention of gastric or duodenal ulcers among chronic NSAID users. Helicobacter 2002; 7:1-8. 47) CJ Hawkey, MJS Langman. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Compementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52:600- 08.
