Indicazioni registrate: Trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente in pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale. Proprietà farmacologiche Avandamet è una associazione a dose fissa tra due ipoglicemizzanti, già in commercio singolarmente, aventi un diverso meccanismo d'azione.
Il rosiglitazone è un "glitazone" che, legandosi ad un recettore nucleare chiamato PPARg (Recettore gamma Attivato dal Perossisoma Proliferatore) stimola la trascrizione di geni sensibili all'insulina che regolano il metabolismo glucidico e lipidico, riducendo la resistenza all'insulina stessa.
La metformina è una biguanide che riduce la produzione epatica di glucosio (mediante inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi) e aumenta la sensibilità all'insulina e la captazione del glucosio nelle cellule, in particolare nei muscoli.
Il rosiglitazone viene eliminato principalmente per via renale e per il 25% con le feci, mentre la metformina viene eliminata immodificata con le urine1.
Efficacia clinica
Due studi randomizzati, in doppio cieco, entrambi della durata di 6 mesi, hanno confrontato rosiglitazone (4mg e 8mg/die) più metformina (2,5g/die) con metformina (2,5g/die) più placebo in oltre 500 diabetici adulti2,3.
Nel primo (n=348), la terapia combinata ha ridotto l'emoglobina glicosilata dell'1%-1,2% rispetto alla sola metformina, col 28% dei pazienti trattati con 8 mg di rosiglitazone che ha raggiunto un livello uguale o inferiore al 7%. La glicemia a digiuno è anch'essa diminuita significativamente nei due gruppi rosiglitazone rispetto al gruppo metformina.
Nel secondo studio (n=116), nei pazienti trattati con l'associazione rosiglitazone/metformina, i livelli medi di emoglobina glicosilata sono diminuiti dello 0,7% (rosiglitazone 4mg) e 1,2% (rosiglitazone 8mg) contro un aumento dello 0,3% nei pazienti assegnati alla sola metformina; una riduzione significativa si è osservata anche in altri parametri biochimici3.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, ha valutato l'associazione fissa rosiglitazone 8mg e metformina 2g in monosomministrazione giornaliera verso la sola metformina 3g/die in 568 pazienti con diabete di tipo 24. Dopo 6 mesi, il 54% dei pazienti trattati con rosiglitazone più metformina ha raggiunto livelli di emoglobina glicosilata inferiori al 7% contro il 36% di quelli trattati con la sola metformina. L'associazione rosiglitazone/metformina ha, inoltre, ridotto la glicemia a digiuno del 18% in più rispetto alla sola metformina.
In un altro studio controllato, randomizzato, condotto su 766 pazienti con diabete di tipo 2, la terapia combinata rosiglitazone (8mg/die) più metformina (1g/die) è risultata efficace quanto 2g/die di metformina nel migliorare l'emoglobina glicosilata, dimostrandosi superiore nel ridurre la glicemia a digiuno5.
Effetti indesiderati
Negli studi di confronto, l'incidenza complessiva di eventi avversi è risultata più alta con l'associazione rosiglitazone più metformina rispetto alla metformina somministrata alle dosi massime (80,9% vs. 72,9%)6. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati anemia (8,5% vs. 2,3%), edema (4,8% vs. 3,8%), ipoglicemia (2,1% vs. 1,5%) e aumento di peso (1,6% vs. 0%).
Nei vari studi, l'aggiunta di rosiglitazone al trattamento con metformina, oltre un incremento del peso (in uno studio di quasi 2 kg), ha comportato un aumento significativo anche dei valori di colesterolo HDL e LDL.
I 4 eventi cardiaci rilevati nei pazienti trattati con l'associazione (con 2 decessi, uno per infarto e uno per morte improvvisa) non sono stati giudicati legati al trattamento. Lo scompenso cardiaco rappresenta un rischio documentato legato all'uso dei glitazoni: uno studio ha rilevato una associazione tra ospedalizzazione per scompenso cardiaco e uso dei glitazoni nei 60 giorni successivi alla prescrizione7.
Inoltre, alla data del 25 settembre 2005, la ditta produttrice ha ricevuto 28 segnalazioni di nuovi casi e di aggravamento di edema maculare nei pazienti in trattamento con rosiglitazone8. L'edema maculare è una complicazione comune nei pazienti diabetici con retinopatia. In presenza di sintomi indicativi di edema maculare, come visione offuscata o distorta, diminuita sensibilità ai colori e minor adattamento al buio, è necessario sottoporre il paziente ad una visita oculistica.
Dosaggio: 4mg/die di rosiglitazone +2 g/die di metformina.
Costi
Il trattamento di un mese con l'associazione a dose fissa tra rosiglitazone e metformina ha un costo leggermente più basso dei due farmaci assunti singolarmente alle stesse dosi.
Avandamet è l'associazione a dose fissa tra rosiglitazone e metformina. Non è dimostrato che la semplificazione del trattamento migliori la compliance dei pazienti che stanno già utilizzando separatamente i due ipoglicemizzanti. La ridotta flessibilità nel dosaggio può, invece, rappresentare uno svantaggio. Vengono confermati per il rosiglitazone l'aumento di peso e i rischi di edema maculare e scompenso cardiaco.
Bibliografia 1. Avandamet. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Fonseca V et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283:1695-702. 3. Gomez-Perez FJ et al. Efficacy and safety of rosiglitazone plus metformin in Mexicans with type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2002; 18:127-34. 4. Bailey CJ et al. Rosiglitazone/metformin fixed-dose combination compared with uptitrated metformin alone in type 2 diabetes mellitus. A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group study. Clin Ther 2005; 27:1548-61. 5. Weissman P et al. Effects of rosiglitazone added to submaximal doses of metformin compared with dose escalation of metformin in type 2 diabetes: the EMPIRE study. Curr Med Res Opin 2005; 21:2029-35. 6. EMEA. European Public Assessment Report (EPAR) -Avandamet- Scientific Discussion. 30/05/2005; 17 pages. 7. Hartung DM et al. Risk of hospitalization for heart failure associated with thiazolidinedione therapy: a Medicaid claims-based case-control study. Pharmacotherapy 2005; 101:1329-36. 8. AIFA. Dear Doctor Letter. Gennaio 2006.
