100 compresse contenenti
25 mg di carbidopa, 100 mg di levodopa, 200 mg di entacapone
€ 116,76
Classe A del PTN.
Indicazioni registrate: Trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di "fine dose" che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi.
Proprietà farmacologiche Stalevo è una combinazione di 3 principi attivi in rapporto fisso. All'associazione levodopa/carbidopa (da tempo in commercio, Sinemet) si aggiunge l'entacapone, un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-metiltransferasi (COMT, uno dei sistemi enzimatici che metabolizzano la levodopa), anch'esso già disponibile (Comtan). Associando due inibitori enzimatici alla levodopa si cerca di potenziarne e prolungarne l'effetto: mentre la carbidopa inibisce la decarbossilazione periferica della levodopa, l'entacapone ne blocca la metilazione, aumentando così il tempo in cui il farmaco è disponibile per raggiungere l'encefalo. In questo modo si riesce effettivamente ad aumentare la biodisponibilità della levodopa del 30-40%, ad allungarne l'emivita plasmatica (da 1,3 a 2,4 ore) e a ridurne le fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche dopo la somministrazione di ciascuna dose. L'associazione precostituita si è dimostrata bioequivalente a levodopa/carbidopa + entacapone (Sinemet + Comtan) assunti contemporaneamente, ma in formulazioni separate. Lo scopo di unire in una unica formulazione i tre principi attivi è quello di consentire ai pazienti che già ne fanno uso separatamente di dimezzare il numero di compresse da assumere giornalmente.
Efficacia clinica
La progressiva riduzione dell'effetto antiparkinsoniano della levodopa + inibitore della dopa decarbossilasi (DDC) è ben nota. Nella maggior parte dei pazienti, questo processo inizia con il fenomeno di "deterioramento di fine dose" (wearing-off), in cui la durata dell'efficacia di ogni singola dose diviene sempre più breve ed il controllo dei sintomi, soprattutto la mobilità, diviene progressivamente più difficile per la comparsa, imprevedibile ed improvvisa, di fluttuazioni "on/off" (fase "on", in cui il paziente sperimenta una condizione di benessere con autonomia completa o sufficiente, fase "off" in cui non c'è più risposta al farmaco e ricompaiono i sintomi). Responsabile del fenomeno è, in parte, l'ampia fluttuazione dei livelli plasmatici della levodopa. Per risolvere questo problema le possibili soluzioni consistono nell'aumentare la frequenza delle somministrazioni di levodopa, utilizzare formulazioni di levodopa a rilascio prolungato, associare un agonista dopaminergico o un inibitore delle monoaminoossidasi di tipo B come la selegilina. L'associazione con l'entacapone è una ulteriore possibilità di prolungare la durata dell'effetto delle singole dosi di levodopa e ridurre così il tempo trascorso nella fase "off". I dati riguardanti l'efficacia dell'associazione derivano essenzialmente dagli studi che hanno valutato gli effetti dell'entacapone aggiunto alla terapia standard con levodopa/carbidopa. Confermando quanto già documentato in precedenza, altri studi hanno dimostrato che l'aggiunta di entacapone consente ai pazienti di trascorrere un'ora in più al giorno in condizione di benessere e autonomia (fase "on"). Sotto il profilo della praticità, Stalevo è stato confrontato coi tre farmaci assunti con due formulazioni distinte in uno studio in aperto, crossover, condotto su 52 pazienti, per valutare le loro preferenze, riportato nel dossier dell'EMEA. Dopo 4 settimane di assunzione separata di levodopa/carbidopa e entacapone i pazienti hanno assunto l'associazione per altre 4 settimane per poi ripassare al trattamento consueto. Nonostante il bias in favore del nuovo trattamento dovuto alla mancanza di cecità, il 44% non ha riscontrato nessuna differenza fra i trattamenti, il 25% ha preferito l'assunzione separata e il 31% l'associazione. In uno studio in aperto che ha arruolato 177 pazienti con fluttuazioni motorie comparse durante il trattamento con levodopa/DDC inibitore, entrambi i gruppi, sia quello trattato con l'associazione dei tre farmaci sia quello che ha proseguito il trattamento in corso e assunto l'entacapone separatamente, sono migliorati (73% e 76% rispettivamente).
Effetti indesiderati
Gli eventi avversi dell'associazione, valutati nel corso degli studi di bioequivalenza, sono quelli già noti della levodopa+carbidopa cui si aggiungono quelli dell'entacapone, in particolare le discinesie (29% vs. 15% del placebo) e la nausea (15% vs. 7%). Nei pazienti che manifestano fluttuazioni motorie e che assumono levodopa + carbidopa, l'aggiunta di entacapone determina spesso la comparsa di questi effetti dopaminergici, che richiedono un riaggiustamento della dose di levodopa; ovviamente questo non è possibile con una associazione a dose fissa. Altri effetti indesiderati dell'entacapone sono diarrea (10% vs. 4%) e dolori addominali (9% vs. 4%). L'entacapone può impartire una colorazione giallo scuro-rossiccia alle urine, priva di rilevanza clinica. La similarità del meccanismo d'azione con il tolcapone consiglia di mantenere un attento monitoraggio sul possibile rischio di epatite; negli studi, i casi di aumento degli enzimi epatici di rilevanza clinica sono stati rari. La scheda tecnica riporta casi isolati di epatite colestatica. La combinazione entacapone/levodopa è stata messa in relazione alla comparsa di sonnolenza e episodi di attacchi di sonno improvviso.
Controindicazioni e avvertenze
Nonostante la riammissione in commercio del tolcapone, ritirato in passato per la tossicità epatica, l'entacapone non va utilizzato in caso di insufficienza epatica. E' inoltre controindicato se il paziente ha una storia di sindrome maligna da neurolettici o di rabdomiolisi non traumatica. Il farmaco non va sospeso bruscamente; sospendere con gradualità, aggiustando se necessario altri farmaci dopaminergici.
Interazioni
Farmaci metabolizzati dall'enzima COMT (dobutamina, metildopa, dopamina, apomorfina) devono essere usati con cautela in pazienti in terapia con entacapone, per evitare il rischio di effetti avversi cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca, aritmie, modifiche della pressione sanguigna).
L'entacapone non va somministrato assieme ai neurolettici.
Dosaggio
La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Stalevo per ogni somministrazione. La dose massima raccomandata per entacapone è di 2000 mg. L'esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata.
Costi
Il costo del trattamento dipende dal dosaggio utilizzato; l'associazione dei tre principi attivi ha lo stesso costo del solo entacapone.
Stalevo è una formulazione a dose fissa di levodopa, carbidopa ed entacapone, tre componenti che già vengono associati estemporaneamente utilizzando le specialità Sinemet e Comtan. L'unico possibile vantaggio, consistente nel minor numero di compresse da assumere, non è stato confermato nell'unico studio di confronto con la somministrazione separata. Per i pazienti che devono ricorrere a schemi terapeutici complicati o che necessitano di frequenti aggiustamenti della dose è più semplice mantenere l'assunzione separata.
Bibliografia
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