BUSSOLA

Rivaroxaban

 M.Miselli

Indicazioni registrate: Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a interventi di sostituzione d’anca o di ginocchio. 

Proprietà farmacologiche
Rivaroxaban è un inibitore diretto del fattore Xa, registrato tramite procedura centralizzata europea per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti ad interventi di artroprotesi di ginocchio e anca.
Assunto per os, rivaroxaban viene ben assorbito (biodisponibilità 80-100%) e raggiunge il picco delle concentrazioni ematiche dopo 2-4 ore¹. Il legame con le proteine plasmatiche è elevato (92-95%). La maggior parte del farmaco (2/3 della dose) subisce una degradazione metabolica a livello epatico tramite meccanismi CYP–dipendenti; una metà viene eliminata per via renale, l’altra metà per via fecale. La parte restante (1/3) viene eliminata immodificata con le urine, principalmente tramite secrezione renale attiva. L’emivita terminale è di 7-11 ore¹.
Quattro studi di definizione della dose, realizzati su un totale di circa 2.000 pazienti, non hanno evidenziato una relazione dose-effetto tangibile tra 2,5 mg somministrati 2 volte al giorno e 40 mg somministrati una volta al giorno^2,3. La scelta è caduta sulla dose da 10 mg una volta al giorno, giudicata quella più idonea da impiegare negli studi comparativi.   

Efficacia clinica
Il dossier di valutazione clinica del rivaroxaban in chirurgia ortopedica maggiore si compone di 4 studi randomizzati, in doppio cieco, verso enoxaparina, due in interventi di artroprotesi d’anca e 2 di artroprotesi del ginocchio, realizzati nell’ambito del programma RECORD^4-7. Tutti gli studi sono stati di “non-inferiorità” e come end point principale hanno utilizzato un criterio composito: incidenza di TEV totali [qualsiasi trombosi venosa profonda (TVP), sintomatica o rilevata tramite venografia, embolia polmonare (EP) non fatale e mortalità totale]. L’adozione di criteri compositi facilita i confronti statistici, ma a discapito della loro rilevanza clinica. Le trombosi venose asintomatiche, ad esempio, rappresentano l’anello clinicamente più “debole” delle TEV totali: tendono a scomparire senza complicazioni e non esiste una correlazione lineare tra reperti flebografici ed esiti clinici. In caso di “non-inferiorità” statistica era previsto un test di “superiorità”. Rivaroxaban è stato impiegato alla dose di 10 mg al giorno e iniziato 6 ore dopo l’intervento; l’enoxaparina è stata somministrata alla dose di 40 mg una volta al giorno in 3 studi^4-6 e 60 mg al giorno in uno⁷, a partire da 12 ora prima dell’intervento.  

Artroprotesi d’anca
Il primo studio (RECORD 1), condotto su 4.541 pazienti, ha confrontato rivaroxaban (10 mg/die) con enoxaparina (40 mg/die), somministrati entrambi per 35 ± 4 giorni⁴. A 36 giorni, l’incidenza di TEV totali, soddisfatta la “non-inferiorità”, è risultata statisticamente a favore di rivaroxaban: 1,1% contro 3,7% con enoxaparina. Tuttavia, tra i due gruppi non sono emerse differenze significative nella percentuale dei decessi (0,3% vs. 0,3%), delle embolie polmonari non fatali (0,3% vs. 0,1%) e degli eventi tromboembolici sintomatici, comprendenti trombosi venose profonde, prossimali o distali, ed embolie polmonari fatali e non (0,3% vs. 0,5%)⁴.
Nel secondo studio (RECORD 2), 2.509 pazienti candidati ad un intervento di sostituzione d’anca sono stati randomizzati ad uno schema di profilassi protratto (35 ± 4 giorni) con rivaroxaban 10 mg/die o ad uno schema di profilassi breve (12 ± 2 giorni) con enoxaparina 40 mg/die⁵. L’end point composito, valutato a 30-42 giorni, è stato del 2% con rivaroxaban e del 9,3% con enoxaparina, una differenza statisticamente significativa. I decessi hanno avuto una incidenza dello 0,2% contro 0,7%, le embolie polmonari 0,1% contro 0,5%, le trombosi venose sintomatiche (prossimali o distali, embolie polmonari fatali e non) 0,2% contro 1,2%. La differenza tra i due gruppi per questi eventi non ha raggiunto la significatività statistica. I risultati sono di difficile interpretazione stante la diversa durata dei due trattamenti profilattici.  

Artroprotesi di ginocchio
I due studi realizzati in pazienti sottoposti a intervento di sostituzione totale di ginocchio hanno arruolato rispettivamente 2.531 (RECORD 3)⁶ e 3.148 pazienti (RECORD 4)⁷. Nel primo studio, l’enoxaparina è stata impiegata alla dose di 40 mg una volta al giorno, nel secondo alla dose di 30 mg due volte al giorno; la durata del trattamento è stata di 12 ± 2 giorni per entrambi i farmaci e la valutazione degli esiti è avvenuta in un periodo compreso tra i 13 e i 17 giorni dopo l’intervento.  Nel RECORD 3, l’incidenza di TEV totali è stata 9,6% con rivaroxaban e 18,9% con enoxaparina⁶; nel RECORD 4, 6,9% contro 10,1%^,7. In entrambi gli studi, la differenza nell’end point composito è risultata statisticamente a favore di rivaroxaban. L’analisi di alcuni componenti clinicamente  importanti dell’end point mostra come non vi siano differenze significative nel numero dei decessi (0% e 0,2% con rivaroxaban vs. 0,8% e 0,3% con enoxaparina) e nelle embolie polmonari non fatali (0% e 0,5% vs. 0,5% e 0,8%)^6,7. L’incidenza delle trombosi venose sintomatiche (prossimali o distali, embolie polmonari fatali e non) è stata  più bassa con rivaroxaban nel RECORD 3 (0,7% vs. 2,0%)⁶, statisticamente non differente nel RECORD 4 (0,7% vs. 1,2%)⁷.  

Effetti indesiderati
Negli studi di confronto, la differenza nelle percentuali degli eventi avversi non ha superato l’1%². L’incidenza di emorragie maggiori (l’outcome di sicurezza) non è stata statisticamente significativa tra rivaroxaban ed enoxaparina: 0,3% vs. 0,1%  (RECORD 1)⁴, 0,1% vs. 0,1% (RECORD 2)⁵, 0,6% vs. 0,5% (RECORD 3)⁶ e 0,7% vs. 0,3% (RECORD 4)⁷. In caso di emorragia grave da sovradosaggio di rivaroxaban non esiste un antidoto che possa antagonizzarne gli effetti farmacodinamici.
L’8,5% dei pazienti trattati con rivaroxaban ha presentato valori di creatininemia superiori alla norma contro il 6,6% dei pazienti trattati con enoxaparina².  I casi di iperammoniemia sono risultati anch’essi più frequenti con rivaroxaban (8,5% vs. 6,4%). Secondo il rapporto dell’EMEA, la nefrotossicità del rivaroxaban resta da chiarire². Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  raccomanda di usare il farmaco con cautela nei pazienti con clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min  e ne sconsiglia l’uso in pazienti con clearance < 15 ml/min¹.
Negli studi, 1 paziente su 5 di entrambi i gruppi in trattamento ha presentato effetti indesiderati a carico dello stomaco, in particolare nausea e vomito². La frequenza non appare superiore con rivaroxaban, ma la comparsa di vomito può compromettere la gestione del trattamento per via orale. Una secrezione della ferita operatoria è stata osservata nel 2,8% dei pazienti trattati con rivaroxaban e nel 2% di quelli trattati con enoxaparina². Gli eventuali effetti di rivaroxaban sulle complicazioni post-operatorie richiedono un monitoraggio specifico.  

Gravidanza
Gli studi condotti sull’animale hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e rivaroxaban è controindicato in gravidanza^1,2.

Interazioni
Rivaroxaban viene in parte metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4 ed è un substrato della proteina di trasporto P^1,2. Il rischio di interazioni risulta, perciò, potenzialmente elevato. La somministrazione congiunta di potenti inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (es. antimicotici azolici quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, inibitori delle proteasi HIV come ritonavir) aumenta la biodisponibilità di rivaroxaban e il rischio emorragico¹. Per contro, l’uso concomitante con induttori del CYP3A4 e della proteina P (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) riduce la biodisponibilità di rivaroxaban e gli effetti farmacodinamici.     

Dosaggio: 10 mg una volta al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta 6-10 ore dopo l’intervento chirurgico. La durata raccomandata è di 5 settimane nei pazienti sottoposti a  sostituzione d’anca e 2 settimane in quelli sottoposti a chirurgia del ginocchio.

Costo
Il trattamento con rivaroxaban ha un costo analogo a quello con dabigatran, mediamente superiore del 20% rispetto a quello con enoxaparina.

Bibliografia 
1. Xarelto. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
2. European Medicines Agency (EMEA). European Public Assessment Report (EPAR) for Xarelto. Scientific Discussion HC944. www.emea.europa.eu.
3. Fisher WD et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery: pooled analysis of two studies. Thromb Haemost 2007; 97:931-7.
4. Eriksson BI et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358:2765-75.
5. Kakkar AK et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparina for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 372:31-9.
6. Lassen MR et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358:2776-86.
7. Turpie AG et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. Lancet 2009; 373:1673-80.

Data di redazione 06/2009