BUSSOLA

Metilnaltrexone

 M.Miselli

Indicazioni registrate: Trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti con malattia avanzata che ricevono cure palliative nel caso in cui la risposta alla terapia lassativa usuale non sia sufficiente. 

Proprietà farmacologiche
Metilnaltrexone bromuro è un derivato quaternario del naltrexone registrato con procedura centralizzata europea. Tramite un’azione di antagonismo selettivo sui recettori mu presenti nel tratto gastrointestinale, riduce l’effetto costipante  degli oppioidi. L’aggiunta del gruppo metilico al naltrexone ha prodotto una molecola molto polare e scarsamente liposolubile che attraversa con difficoltà la barriera ematoencefalica: tali caratteristiche consentono al metilnaltrexone di bloccare i recettori periferici mu senza interferire con gli effetti analgesici mediati dagli oppioidi sul sistema nervoso centrale né indurre sintomi da astinenza^1,2. Somministrato per via sottocutanea, il metilnaltrexone ha un assorbimento rapido e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche entro circa mezz’ora^1,2. Viene scarsamente metabolizzato; la demetilazione a naltrexone è insignificante (0,06% della dose somministrata). Viene eliminato principalmente come principio attivo immodificato: circa metà dose è escreta con le urine e un po’ meno con le feci¹. L’emivita terminale è di circa 8 ore.
In presenza di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), la dose di metilnaltrexone deve essere ridotta da 12 mg a 8 mg nei pazienti con peso compreso tra 62 e 114 kg e da 0,15 mg/kg a 0,075 mg/kg per i pazienti con peso inferiore a 62 kg. In pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose. 

Efficacia clinica
Il 70% dei pazienti oncologici e il 65% di quelli con altre malattie in stadio terminale hanno dolore³. Nella quasi totalità di questi pazienti, il dolore viene trattato con analgesici oppioidi. Gli oppioidi rallentano la motilità intestinale e aumentano il tempo di transito. La stitichezza rappresenta il problema più frequente (interessa dal 23%⁴ al 70%⁵ dei pazienti con cancro), l’unico effetto indesiderato associato all’uso di oppioidi per il quale non si instaura tolleranza⁵. La stitichezza può essere aggravata dall’uso concomitante di antiemetici antagonisti della serotonina (anti 5HT₃), antidepressivi triciclici e alcaloidi della vinca, dalla scarsa idratazione/alimentazione e dalla mancanza di movimento⁵. Nei pazienti oncologici in trattamento palliativo è necessario attuare preventivamente la correzione dei fattori aggravanti (es. aumentare l’assunzione di liquidi, correggere eventuali squilibri idroelettrolitici, sospendere i farmaci favorenti) e iniziare precocemente un trattamento con l’associazione tra lassativi di contatto (es. senna) e ammorbidenti delle feci. La pratica clinica suggerisce di incrementare la dose quando vengono stabilmente aumentate le dosi di oppioidi. 
L’efficacia del metilnaltrexone nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi è stata valutata in due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco^2,6.  I pazienti, di età mediana di 66 e 70 anni, avevano una malattia in fase terminale e un’aspettativa di vita limitata (da 1 a 6 mesi) . Nella maggior parte dei casi, la diagnosi primaria era di cancro; per gli altri si trattava di BPCO/enfisema all’ultimo stadio, insufficienza cardiaca, malattia di Alzheimer/demenza, AIDS o altre malattie in fase terminale. Prima dell’arruolamento, i pazienti presentavano una stitichezza indotta da oppioidi definita come meno di 3 evacuazioni intestinali nella settimana precedente o nessuna evacuazione da più di 2 giorni. In entrambi gli studi, è stato mantenuto il regime lassativo usuale.
Il primo studio ha confrontato due dosi singole sottocutanee di metilnaltrexone (0,15 mg/kg e 0,3 mg/kg) col placebo in 154 pazienti². La percentuale di pazienti con una evacuazione entro 4 ore dalla somministrazione (end point primario) è risultata significativamente più alta nei gruppi metilnaltrexone (62% con  0,15 mg/kg e 58% con 0,30 mg/kg) rispetto al gruppo placebo (13,5%). L’evacuazione indotta da metilnaltrexone è avvenuta mediamente entro 60 minuti dalla somministrazione. Nel secondo, 133 pazienti sono stati randomizzati a metilnaltrexone (0,15 mg/kg) o a placebo a giorni alterni per due settimane³. Nelle due misure di esito primarie, il naltrexone si è dimostrato statisticamente più efficace del placebo. Una evacuazione entro 4 ore dalla prima somministrazione si è verificata, infatti, nel 48% dei pazienti trattati con metilnaltrexone e nel 15% di quelli trattati con placebo. I pazienti trattati con metilnaltrexone hanno presentato anche un tasso più alto di evacuazioni entro le 4 ore successive ad almeno delle 2 delle prime 4 somministrazioni (52% contro 9%)³. Nell’estensione in aperto dei due studi (301EXT e 302EXT), nei pazienti che hanno continuato il trattamento (rispettivamente 21 e 82) per 3 mesi le risposta all’evacuazione sono rimaste costanti^2,6.
Nei due studi non sono emerse differenze tra i gruppi nell’uso di lassativi; l’uso di metilnaltrexone ha, però, ridotto il ricorso ai clisteri evacuativi (24% vs.35% con placebo)².
Il trattamento con metilnaltrexone non ha diminuito gli effetti analgesici degli oppioidi: non sono state osservate, infatti, variazioni significative nelle dosi medie giornaliere di oppioidi né nei punteggi relativi al dolore rilevati al basale nei pazienti trattati con metilnaltrexone e in quelli trattati con placebo. Tra i due gruppi, inoltre, l’incidenza di sintomi extra-gastrointestinali di astinenza da oppioidi (es. rinorrea, tremori, piloerezione, acatisia) non è risultata differente².  

Effetti indesiderati
I dati di sicurezza sono limitati. Negli studi clinici in doppio cieco, gli effetti indesiderati più frequenti sia con metilnaltrexone che con placebo sono stati a carico del tratto gastrointestinale (52,7% vs. 35%) e del sistema nervoso centrale (22,4% vs. 15,4%). Nello specifico, il dolore addominale ha interessato il 28,5% dei pazienti trattati col farmaco contro il 9,8% di quelli trattati col placebo; la flatulenza il 13,3% contro il 5,7%, la nausea l’11,5% contro il 4,9%; la diarrea il 5,5% contro il 2,4%². L’incidenza di capogiri è stata rispettivamente di 11,5% contro 4,9%. La sopravvivenza mediana (70 giorni) non è risultata diversa tra il gruppo metilnaltrexone e il gruppo placebo².  

Avvertenze
La scheda tecnica raccomanda di ruotare le tre aree del corpo destinate alla iniezione sottocutanea: coscia, addome e parte superiore delle braccia¹.  

Interazioni
Metilnaltrexone viene metabolizzato minimamente dagli isoenzimi del citocromo P450 e non influisce sulla farmacocinetica di farmaci metabolizzati dagli stessi isoenzimi¹.

 Dosaggio: 8 mg (0,4 ml) nei pazienti di peso 38-61 Kg; 12 mg (0,6 ml) nei pazienti di peso 62-114 kg, a giorni alterni.