Gli eccipienti sono sostanze utilizzate per favorire la stabilità, la conservazione, la somministrazione e l'assorbimento delle preparazioni farmaceutiche. Spesso si tende a trascurarli giudicandoli inattivi, ma non sempre è così. Alcuni eccipienti possono rappresentare un rischio per determinati pazienti.
Ruolo degli eccipienti Allestimento e identificabilità Alcuni eccipienti vengono utilizzati dalle ditte produttrici per assicurare omogeneità alle polveri, scorrevolezza ai granuli o comprimibilità alle compresse. Ne sono esempi i lubrificanti sia idrosolubili (come il sodio laurilsolfato o il polietilenglicole 4000 o 6000) che non idrosolubili (come gli oli vegetali idrogenati), i leganti (come metilcellulosa, gelatina) che servono per migliorare la coesione e l'aggregazione delle polveri. I disgreganti comprendono il talco e l'amido di mais. Le maltodestrine servono per evitare la cristallizzazione degli sciroppi.
I coloranti possono consentire l'identificazione del farmaco e includono sostanze organiche come il beta-carotene, l'indaco carminio, la tartrazina, i flavoni, il giallo E110, sostanze inorganiche come l'ossido di ferro rosso e giallo. Stabilità e conservazione Per ritardare l'ossidazione dei principi attivi o di altre sostanze presenti nella formulazione che potrebbero ridurre la potenza del farmaco o aumentarne gli effetti indesiderati, vengono aggiunti antiossidanti (es. gli acidi ascorbico, fumarico e maleico e il sodio edetato). Per le compresse, un'ulteriore protezione nei confronti di luce, aria, inquinamento, viene offerta dalla filmatura esterna con derivati della cellulosa o con la confettatura, procedimenti che rendono la preparazione anche più resistente alla rottura. Pigmenti insolubili come gli ossidi di ferro vengono utilizzati per proteggere ingredienti sensibili alla luce, mentre i conservanti vengono aggiunti per prevenire o rallentare la proliferazione batterica e sono importanti soprattutto nelle preparazioni multidose. I conservanti più utilizzati sono l'acido benzoico (nelle formulazioni liquide per uso orale), il benzalconio cloruro (nei colliri), la cetrimide (nelle creme e nelle emulsioni) e i parabeni, antibatterici ad ampio spettro. Accettabilità Per migliorare l'accettabilità, vengono solitamente aggiunti coloranti (es. tartrazina), aromatizzanti (es. menta ed oli essenziali di limone), zuccheri come saccarosio e glucosio e dolcificanti artificiali (come saccarina, aspartame e ciclamati). Un rivestimento esterno a base di derivati idrosolubili della cellulosa riduce la possibilità che la compressa si attacchi alla mucosa esofagea. Possono essere addizionate inoltre sostanze tampone (acidificanti come l'acido citrico; alcalinizzanti come il sodio bicarbonato), destrosio, sodio cloruro o mannitolo per aggiustare il pH e migliorare la tollerabilità dei farmaci utilizzati per via sistemica o per applicazione topica sulle mucose. Rilascio Alcuni farmaci contengono eccipienti definiti carrier, cioè veicoli che consentono al principio attivo di arrivare nella sede di azione. Ne sono esempi l'alcol benzilico, il glicerolo, il glicole propilenico e le basi oleose come i polietilenglicoli e l'etile oleato. I diluenti hanno la funzione di facilitare la somministrazione del farmaco mentre per controllare la cessione del principio attivo dalle formulazioni a rilascio controllato vengono utilizzati polimeri scarsamente idrosolubili o permeabili all'acqua. I propellenti (es. clorofluorocarburi) servono per disperdere le particelle di liquidi o di solidi destinati ad essere inalati, ma per i loro effetti nocivi sull'ambiente sono stati in gran parte sostituiti dagli idrofluoroalcani. Per facilitarne la disgregazione a livello intestinale i prodotti medicinali possono contenere amido di mais o di patate, silicato di alluminio e magnesio, sodio alginato. La presenza di sostanze che aumentano la permeabilità all'acqua e di solubilizzanti come alchilammine, pirrolidoni, sulfossidi e terpeni possono modificare la penetrazione delle sostanze attive attraverso la pelle o migliorare l'assorbimento per via orale. Il fosfato e l'idrossido di alluminio vengono utilizzati come adiuvanti nei vaccini per aumentare la capacità dell'antigene di stimolare il sistema immunitario. Quali i rischi? Reazioni allergiche e anafilassi Fra gli eccipienti che possono causare reazioni allergiche vi sono i conservanti utilizzati nelle preparazioni ad uso topico (es. benzalconio cloruro, benzetonio cloruro, glicole propilenico, sorbitolo); i coloranti azo-derivati [es. tartrazina (E102)], metilidrossibenzoato (E218), propilidrossibenzoato (E216); alcool cetilico e stearilico; polisorbato 80, un solvente. I vaccini possono causare reazioni allergiche dovute alla presenza di eccipienti come proteine delle uova, antibatterici (es. neomicina, gentamicina) e altre sostanze come la gelatina. L'olio di ricino, utilizzato come veicolo in preparazioni per somministrazione endovenosa, è stato associato alla comparsa di reazioni anafilattiche. La presenza di olio di arachidi fra gli eccipienti dovrebbe essere segnalata alle persone che soffrono di allergia alle arachidi; se l'olio di arachidi è raffinato (cioè neutralizzato, sbiancato, deodorato e privato della componente proteica) non comporta rischi neppure per i pazienti con allergia diagnosticata. Esempi di eccipienti impiegati nelle preparazioni topiche che possono indurre sensibilizzazione includono la cera d'api, i parabeni, l'isopropil palmitato, l'acido sorbico e la lanolina. L'applicazione sulla cute infiammata di creme contenenti olio di arachidi (es. emollienti come l'ossido di zinco utilizzati per eritemi da pannolino, eczemi, secchezza cutanea o condizioni infiammatorie generiche della pelle) può indurre nei bambini una sensibilizzazione nei confronti delle proteine delle arachidi. Una volta instauratasi una condizione di sensibilizzazione, il contatto successivo con altri sensibilizzanti può causare dermatiti da contatto. Intolleranze alimentari Chi soffre di intolleranze alimentari può manifestare reazioni avverse anche nei confronti degli eccipienti. Ad esempio, in una persona intollerante al lattosio, l'assunzione del lattosio presente nel medicinale può causare disturbi gastrointestinali. E' molto improbabile che quantitativi di lattosio inferiori ai 2 g al giorno provochino problemi se non nei casi di intolleranze gravi. Tuttavia, poiché il lattosio è contenuto in molte delle formulazioni utilizzate per i disturbi gastrointestinali (dispepsia, malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino irritabile), in caso di assunzione di più farmaci si potrebbero raggiungere quantitativi capaci di causare disturbi in pazienti intolleranti. In questi pazienti, è opportuno ricorrere a formulazioni prive di lattosio. Interazioni farmacologiche Eccipienti che accelerano il transito attraverso l'intestino tenue (ad es. polietilenglicole, pirofosfato acido di sodio, mannitolo) riducono l'assorbimento intestinale di certi farmaci (es. ranitidina). La biodisponibilità di un farmaco può diminuire nel caso si formino complessi scarsamente solubili e assorbibili con un eccipiente come accade, ad esempio, per le tetracicline con il calcio fosfato o per il fenobarbitale con il polietilenglicole 4000. Gli eccipienti presenti nella formulazione di tigeciclina (Tygacil), un antibatterico per somministrazione endovenosa con indicazione nelle infezioni addominali complicate, nelle infezioni della pelle e dei tessuti molli, la rendono incompatibile con amfotericina B, amfotericina B in complesso lipidico e diazepam, perciò questi farmaci con vanno somministrati contemporaneamente attraverso lo stesso deflussore a Y. Problemi particolari nei bambini I neonati e i bambini non sono in grado di metabolizzare o eliminare determinati componenti dei farmaci come gli adulti. Molti coloranti, ad esempio, sono stati ritenuti responsabili di sintomi di iperattività e di effetti indesiderati nei bambini; l'alcol benzilico è stato associato alla sindrome tossica fatale nei neonati pretermine e quindi i medicinali che lo contengono non devono essere utilizzati nei neonati. Da uno studio condotto su 38 prematuri, nati prima della 30a settimana di gestazione e con un peso alla nascita inferiore a 1.500 g, è emerso che, nel corso della loro permanenza in neonatologia, sono stati esposti a 20 eccipienti diversi. Fra questi l'etanolo (presente nella furosemide e nel ferro) e il propilenglicole (nel desametasone), sostanze associate entrambe a neurotossicità. L'esposizione dei neonati ad etanolo è stata di circa 0,2–1,8 ml alla settimana, quantità che, se corretta per il peso, corrisponde a 1–7 unità alcoliche alla settimana. Inoltre, in tutti i neonati trattati con desametasone, il dosaggio di propilenglicole ha superato talora i 25mg/kg di peso corporeo, dosaggio stabilito come accettabile dall'OMS. Molti dei neonati hanno ricevuto anche una quantità di sorbitolo [3,5g/kg alla settimana (presente nel desametasone e nel ferro)] che, aggiustata per il peso corporeo, supera il quantitativo massimo giornaliero ammesso in un adulto. Altri problemi L'aspartame, una fonte dell'aminoacido fenilalanina, utilizzato come dolcificante in alcune preparazioni, rappresenta un problema per le persone affette da fenilchetonuria (una condizione in cui è compromessa la capacità di metabolizzare l'aminoacido al punto che l'assunzione di fenilalanina con la dieta deve essere ridotta al minimo). La presenza di alcool come eccipiente può creare problemi a pazienti etilisti in trattamento con disulfiram, i quali perciò devono essere avvisati. Farmaci che contengono alcool (o gelatina di derivazione animale) possono essere inaccettabili da alcuni pazienti per motivi religiosi. Il polipropilenglicole può causare eventi avversi se non viene eliminato in modo adeguato, ad esempio in caso di insufficienza renale e può interagire con disulfiram e metronidazolo. Inoltre, alcool e polietilenglicole sono coinvolti nelle reazioni avverse da stravaso, in caso di somministrazione endovenosa o quando somministrati inavvertitamente sottocute o per iniezione intradermica. Se non trattato tempestivamente in modo appropriato questo problema può portare a necrosi tessutale.
La normativa europea
L'Agenzia Europea per i farmaci (EMEA) ha pubblicato una linea-guida sulle informazioni che le ditte produttrici devono fornire al momento della richiesta di autorizzazione di un farmaco. Per ogni nuovo eccipiente deve essere allegata documentazione relativa al produttore, alla qualità, alla stabilità, alla purezza, ai test microbiologici e tossicologici. La presenza di ogni eccipiente deve essere giustificata sia rispetto alla funzione che alla quantità utilizzata. Ogni eccipiente deve essere utilizzato nella quantità minima in grado di ottenere l'effetto desiderato. I coloranti devono corrispondere ai requisiti previsti dalle direttive della Comunità Europea sui coloranti per uso alimentare, compresi specifici requisiti di purezza e lo stesso dicasi per gli aromatizzanti. Sicurezza Prima che un prodotto venga commercializzato, occorre valutare la compatibilità dei suoi eccipienti fra di loro e con il principio attivo. Per ogni nuovo eccipiente devono essere effettuati gli stessi studi preliminari che vengono effettuati per i farmaci. In particolare devono essere effettuati studi di sicurezza sul prodotto finale per quelle formulazioni che alterano la farmacocinetica o la farmacodinamica. Va valutata la tollerabilità locale nei distretti dell'organismo che vengono a contatto con il farmaco e, per le sostanze destinate a venire a contatto con la pelle, ne va saggiato il potenziale sensibilizzante. Una volta che il farmaco sia stato commercializzato, il sistema di farmacovigilanza prevede la raccolta e la registrazione di ogni nuova informazione relativa ad eventuali effetti indesiderati. La legislazione europea prevede l'obbligo di segnalazione sia per principi attivi che per gli eccipienti. Etichettatura Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ogni farmaco deve riportare l'elenco degli eccipienti. Per i prodotti iniettabili o destinati ad un uso topico od oftalmico devono essere indicati sulla confezione, o direttamente sul contenitore in mancanza di questa, tutti i gli eccipienti mentre per le altre formulazioni quelli per cui sono note particolari azioni o effetti. L'EMEA ha pubblicato una lista di eccipienti e le frasi da riportare nel foglietto illustrativo allegato alla confezione. Ad esempio, una formulazione topica che contenga formaldeide deve riportare l'avvertenza "può causare reazioni cutanee localizzate (ad es. dermatite da contatto)", mentre se contenuta in una preparazione per uso orale l'avvertenza sarà "può causare disturbi di stomaco e diarrea". Le implicazioni per la pratica Prima di prescrivere un farmaco Alcuni pazienti affetti da particolari patologie possono richiedere la somministrazioni di farmaci che siano privi di certe sostanze (ad es. prodotti senza zucchero o lattosio per i pazienti con diabete o con intolleranza al lattosio; formulazioni senza alcool per pazienti in trattamento con disulfiram). In questi casi, prima di prescrivere un prodotto è necessario valutare attentamente la composizione degli eccipienti. Un determinato vaccino sarà controindicato per un paziente che ha manifestato una reazione anafilattica ad un eccipiente (ad es. neomicina) e chiunque abbia avuto una reazione anafilattica in seguito ad ingestione di uova non potrà ricevere il vaccino antiinfluenzale o il vaccino per la febbre gialla. Se si manifesta un effetto indesiderato Se un paziente manifesta una reazione avversa che si ritiene legata all'assunzione di un farmaco, è importante tener presente la possibilità che siano coinvolti non solo i principi attivi ma anche gli eccipienti. Nel nostro paese, la composizione degli eccipienti viene riportata nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, nel foglietto illustrativo ed eventualmente sulla confezione. Dove reperire altre informazioni L'Informatore Farmaceutico riporta informazioni specifiche sulla possibilità di impiegare un determinato principio attivo in pazienti affetti da celiachia (apponendo nelle note la lettera C), in pazienti intolleranti al lattosio (L), in pazienti affetti da fenilchetonuria (F) o da diabete (D). Ulteriori informazioni possono essere ottenute contattando la ditta produttrice. Bibliografia - What are excipients doing in medicinal products? DTB 2009; 47:81-3. Modificato Informazioni sui Farmaci, Anno 2009, n. 3 |