BUSSOLA

Molsidomina

 M.Miselli

Classe C del PTN 

Indicazioni registrate: Profilassi e trattamento a lungo termine dell’angina pectoris. 

Proprietà farmacologiche
La molsidomina, registrata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), non è in realtà un nuovo farmaco perché fa la sua ricomparsa in commercio dopo alcuni anni di sospensione.
Si tratta di un profarmaco con un meccanismo d’azione assimilabile a quello dei nitroderivati. A livello epatico, viene infatti metabolizzato in SIN-1 (linsidomina) e successivamente in SIN-1A (N-nitroso-Nmorfolinoamino-acetonitrile), il quale rilascia NO (ossido di azoto) che attiva la guanilato-ciclasi solubile^1,2. Il conseguente aumento di cGMP nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e nelle piastrine si traduce in un effetto vasodilatatorio e antiaggregante. La dilatazione dei vasi venosi di capacitanza riduce il carico di lavoro del ventricolo sinistro e determina un minor consumo di ossigeno da parte del miocardio.
Dopo somministrazione orale di una compressa da 8 mg a rilascio prolungato, il picco dei livelli ematici viene raggiunto dopo 1-2 ore² ed è pari a 33 ng/ml¹. Dodici ore dopo l’assunzione, la concentrazione plasmatica è di 5 ng/ml, valore corrispondente al livello minimo di efficacia¹.  L’emivita plasmatica della molsidomina non trasformata è di 2-4 ore, quella della linsidomina è di 2 ore². Il legame con le proteine plasmatiche è molto basso (3-11%)². L’eliminazione del farmaco e dei suoi metaboliti è prevalentemente renale (90%). Nei pazienti con insufficienza renale,  possono rendersi necessari una diminuzione del dosaggio o un allungamento dei tempi di somministrazione. Nei pazienti con insufficienza epatica, si ha un allungamento della emivita della molsidomina e del metabolita attivo SIN-1 e una riduzione della clearance della molsidomina³. 

Efficacia clinica
Quattro studi controllati, randomizzati, crossover, in doppio cieco, hanno valutato la durata d’azione e gli effetti emodinamici acuti della molsidomina orale retard in pazienti con angina stabile^4-7.
Nel primo, condotto su 50 pazienti con cardiopatia ischemica, l’effetto antianginoso del farmaco si è protratto sino a 10 ore dopo la somministrazione di una compressa da 8 mg a rilascio ritardato⁴.
Il secondo studio, della durata di 6 settimane, ha confrontato la molsidomina a lento rilascio (8 mg 2 volte al giorno) con la molsidomina a cessione immediata (4 mg 3 volte al giorno) e col placebo in 90 pazienti⁴. Entrambe le formulazioni di molsidomina si sono dimostrate superiori al placebo nel miglioramento della capacità di esercizio così come nella riduzione della frequenza degli attacchi di angina e nell’assunzione di nitroglicerina sublinguale al bisogno.
Il terzo studio, realizzato su 16 pazienti con documentata coronaropatia, ha confrontato la triplice somministrazione giornaliera di molsidomina a lento rilascio (8 mg) con la monosomministrazione di isosorbide dinitrato anch’essa a rilascio prolungato (120 mg)⁶. Dopo 2 e 8 ore, la risposta ischemica all’ECG dopo test ergometrico è risultata più marcata con l’isosorbide dinitrato (riduzione del sottoslivellamento del tratto ST rispettivamente 82% e 64%% vs. 68% e 9%); dopo 12 ore, l’effetto antianginoso si è invertito (riduzione ST 13% con isosorbide vs. 38% con molsidomina). Per nessuno dei due farmaci è stato possibile dimostrare una copertura terapeutica per l’intero arco delle 24 ore⁶.
Nell’ultimo studio, 533 pazienti sono stati trattati con una delle due formulazioni a cessione ritardata, da 16 mg (1 volta/die) e da 8 mg (2 volte/die), o con placebo⁷. Sia in acuto che dopo 2 settimane di trattamento, la preparazione retard da 16 mg in monosomministrazione giornaliera ha migliorato la capacità di esercizio fisico del 13-15% rispetto al placebo dimostrandosi “non inferiore” alla preparazione da 8 mg somministrata 2 volte al giorno; nessuna differenza significativa tra le due preparazioni è emersa nella frequenza degli attacchi di angina e nell’assunzione di nitroderivati.  

Restenosi
In uno studio, 700 pazienti con angina stabile, candidati ad un’angioplastica percutanea transluminale, sono stati randomizzati a molsidomina orale, 4 mg 3 volte al giorno (preceduta da una infusione di linsidomina) o a diltiazem (60 mg 3 volte al giorno)⁸. Il trattamento iniziato prima dell’intervento, è proseguito sino a 12-24 ore prima dell’angiografia di controllo prevista a distanza di 6 mesi. Tra i due farmaci non sono emerse differenze significative sia nel diametro del lume coronarico valutato tramite angiografia (misura di esito primaria) che nell’incidenza di restenosi (38% vs. 46%) e di eventi clinici maggiori (morte, infarto miocardico non fatale e rivascolarizzazione coronarica; 32,2% vs. 32,4%)⁸.
In un altro studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 166 pazienti sottoposti ad intervento di angioplastica, pur migliorando i sintomi anginosi a 6 mesi, la moslidomina (8 mg per 3/die) non ha ridotto in misura significativa l’incidenza di restenosi coronarica (riduzione del lume >50%) rispetto al placebo (25,6% vs. 29,9%)⁹.    

Effetti indesiderati
Il principale evento avverso della molsidomina è la cefalea¹. Su 320 pazienti con angina stabile trattati con molsidomina retard (16 mg una volta/die) in monoterapia o come terapia aggiuntiva, 293 hanno completato un anno di trattamento. Di questi, uno su undici ha lamentato la comparsa di un effetto indesiderato, in più dell’80% dei casi rappresentato dalla cefalea, responsabile della sospensione del farmaco in un quarto dei pazienti coinvolti¹⁰. Durante il trattamento può verificarsi un abbassamento della pressione arteriosa¹. In alcuni casi si sono riscontrati ipotensione ortostatica, vertigini, disturbi gastroenterici, nausea e reazioni allergiche¹. 
Ad oggi non è possibile stabilire se la molsidomina, come fonte diretta di NO, sia esente dal fenomeno della tolleranza: i dati di utilizzo sul lungo periodo si riferiscono a condizioni non controllate, in aperto, e riguardano pochi pazienti.  

Gravidanza
Mancano informazioni sulla sicurezza  d’impiego in gravidanza e durante l’allattamento al seno.  

Interazioni
Secondo la scheda tecnica, non esistono interazioni tra molsidomina e beta-bloccanti, calcio-antagonisti, anticoagulanti¹. In considerazione del meccanismo d’azione e degli effetti additivi, viene, invece, sconsigliata la somministrazione contemporanea di nitrati e controindicato l’uso di sildenafil (ne potenzia gli effetti ipotensivi)¹. 

 Dosaggio: La posologia va adattata alla severità della malattia. Generalmente consiste in 1 compressa 2 volte al giorno.

Costi
Il trattamento con molsidomina (8 mg per 2/die) ha un costo mensile di 43 euro (a carico del paziente). Un analogo trattamento con amlodipina (es. Norvasc, 5-10 mg/die) ha un costo di 9-15 euro; con propranololo (Inderal a rilascio prolungato, 80-160 mg/die) 6-12 euro; con isosorbide dinitrato (es. Diniket a rilascio prolungato, 40-80 mg/die) 3,5-7 euro, tutti a carico del SSN. 

Bibliografia
1. Corvalgan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.  
2. Rosenkranz B et al. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clinical Pharmacokinet 1996; 30:372-80.
3. Spreaux-Varoquax O et al. Pharmacokinetics of molsidomine and its metabolite active, linsidomine, in patients with liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:399-401.
4. Messin R et al. Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross over clinical trial versus placebo. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25:558-63.
5. Messin R et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31:271-6.
6. Lehman G et al. Clinical comparison of antiischemic efficacy of isosorbide dinitrate and molsidomine. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31:25-30.
7. Messin R et al. Efficacy and safety of once- and twice-daily formulations of molsidomine in patients with stable angina pectoris: double-blind and open-label studies. Adv Ther 2006; 23:107-30.
8. Lablanche JM et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty: the ACCORD study. Circulation 1997; 95:83-9.
9. Wöhrle J et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial. Can J Cardiol 2003; 19:495-500.
10. Messin R et al. Tolerability to 1-year treatment once-daily molsidomina in patients with stable angina. Adv Ther 2006; 23:601-14.

  Data di redazione 06/2009