Progesterone e progestinici orali
I derivati steroidei con effetto progestinico vengono normalmente somministrati sia nell'impiego diagnostico (test di sospensione nella diagnosi dell'amenorrea secondaria) sia nell'uso terapeutico come contraccettivi o come terapia sostitutiva (cicli anovulatori, difetti luteali e controllo della iperplasia endometriale in menopausa) (vedi box).
Questi farmaci sono chimicamente schematizzabili in 2 classi dotate di diversi profili farmacologici:
a. derivati del 19 nor-testosterone, i classici prodotti utilizzati nei contraccettivi orali (l-norgestrel, noretisterone, ecc.) e nei deficit luteali;
b. derivati del 17 idrossi-progesterone, rappresentati dal medrossiprogesterone acetato, dal nomegestrolo, dal medrogestone e dal diidrogesterone, che sono solitamente impiegati nei deficit luteali e nella terapia sostitutiva menopausale. Un prodotto fluorurato di questa classe, il ciproterone acetato, è dotato di una elevata attività antiandrogena e merita, per farmacocinetica ed effetti clinici, di essere considerato a parte.
I farmaci di entrambe le classi sono in grado di produrre effetti indesiderati clinicamente rilevanti quali iperandrogenismo, anomalie dell'assetto lipidico, mastodinia, problemi venosi, ritenzione idrosalina ed incremento ponderale, più raramente epatotossicità, colestasi. Questi effetti assumono un rilievo particolarmente importante nei trattamenti a lungo termine, come quelli contraccettivi o nella terapia sostitutiva menopausale, quando il significato preventivo dell'intervento farmacologico viene facilmente vanificato da effetti avversi, anche se rari o di modesta portata.
La somministrazione orale del progesterone naturale è resa problematica dall'effetto di primo passaggio epatico che ne limita criticamente la biodisponibilità.
Le formulazioni "alternative"
Da oltre un decennio è disponibile un preparato di progesterone micronizzato (Utrogestan® - Besins Iscovesco, Francia) in capsule gastroresistenti, la cui biodisponibilità consentirebbe la somministrazione orale di un prodotto identico al progesterone naturale1 e quindi teoricamente meglio tollerato e privo di effetti sfavorevoli sul profilo lipidico: in particolare non modificherebbe l'effetto metabolico benefico della somministrazione di estrogeni coniugati in menopausa2-4. Somministrato ciclicamente, sembra essere in grado di ottenere il controllo della iperplasia endometriale5 ma, anche se ben condotte, le esperienze con questo farmaco, concettualmente interessante, sono limitate.
La formulazione farmaceutica prevede la somministrazione di 2 capsule (frequente la tendenza alla autoriduzione) alla sera in quanto il farmaco induce una seppur modesta sonnolenza, effetto indesiderato inatteso e poco spiegabile.
Il prodotto non è in commercio in Italia, ed ha un costo abbastanza elevato (21 SF pari a circa 25.000 lire), superiore a quello dei preparati orali attualmente disponibili sul nostro mercato.
Recentemente, sono state poste in commercio specialità contenenti progestinici e progesterone in preparazioni per uso transdermico e intra-vaginale.
Progesterone transdermico: dati contrastanti, più ombre che luci
Da diverse "autorità" in campo clinico, l'uso del progesterone per via transdermica è stato proposto per la terapia dell'osteoporosi postmenopausale6, oltre che per l'obiettivo della profilassi della iperplasia endometriale da estrogeni.
In base alle limitate esperienze disponibili, le problematiche della somministrazione di progesterone per via transdermica sono riassumibili nelle modeste risposte endometriali secretive inducibili7,8 e nella variabilità delle concentrazioni ematiche raggiungibili per tale via7-9, che sono comunque basse. I livelli di progesterone circolanti, ottenuti con questa via di somministrazione, sono generalmente inferiori a quelli ottenuti dopo somministrazione orale o parenterale ed in ogni caso al di sotto dei livelli ritenuti fisiologici per la fase luteale normale7. I livelli salivari di progesterone, dosati dopo somministrazione transdermica, sono tuttavia molto simili a quelli della donna in fase luteale e, se si accetta che il livello salivare rappresenti un indicatore fedele della concentrazione tessutale, dovremmo giustificare in qualche modo la discrepanza tra i bassi livelli ematici e gli elevati livelli tessutali9. La proposta di un effetto di trasporto da parte degli eritrociti non manca di fascino, ma resta a tutt'oggi una ipotesi interessante e plausibile, ma lungi dall'essere accettata dal mondo scientifico.
Esiste inoltre disaccordo sul reale contenuto in progesterone di alcuni preparati transdermici, dovuto ai risultati contrastanti di analisi eseguite in laboratori diversi9.
Per questi motivi di incertezza e per il modesto effetto sull'endometrio, l'impiego transdermico del progesterone (attualmente non disponibile nel nostro paese per queste indicazioni), anche se diffuso nei paesi anglosassoni, non è raccomandabile nella pratica clinica corrente.
Per completezza citiamo due preparati "topici" (disponibili in Italia) contenenti progesterone: il Progestogel® per la terapia sintomatica della mastopatia fibrocistica ed il Progestol® per il trattamento dell'alopecia androgenetica le cui indicazioni (peraltro controverse) esulano chiaramente dall'ambito della presente valutazione.
Progesterone per via vaginale: dati preliminari promettenti per il futuro
In tempi diversi sono stati posti in commercio anche in Italia due preparati contenenti progesterone in formulazioni differenti, idonee per la somministrazione intravaginale.
Il primo (Esolut®) è costituito da progesterone in crema al 2,5% disponibile in una confezione corredata da 6 applicatori che, opportunamente riempiti al momento dell'uso, consentono di erogare 100 mg di principio attivo direttamente in vagina. La somministrazione prevista è di 100 mg ogni 24 ore. L'indicazione registrata in Italia è quella generi ca delle carenze di attività del corpo luteo.
La seconda formulazione, più recente, (Crinone®) è costituita da progesterone micronizzato in gel, preconfezionato in applicatori monouso di facile impiego, adatti per la somministrazione del prodotto per via vaginale, anche in caso di imene integro. Le confezioni sono disponibili con due diverse concentrazioni di prodotto (4% ed 8%) eroganti 45 e 90 mg di progesterone micronizzato attivo per dose. Il progesterone è disperso in un polimero (policarbofil) sotto forma di gel in grado di aderire all'epitelio vaginale per circa 3 giorni e rilasciare quindi lo steroide in esso disperso. Il progesterone somministrato per questa via raggiunge una elevata concentrazione nel tessuto dell'utero senza ottenere livelli plasmatici elevati come per la somministrazione orale o intramuscolare10-12. La ditta consiglia la somministrazione di 45 mg al mattino a giorni alterni, per un totale di 6 somministrazioni in 12 giorni, per ottenere un effetto di trasformazione endometriale secretiva ai fini della profilassi del carcinoma endometriale nelle donne in trattamento estrogenico in menopausa, mentre dosi più elevate giornaliere sono richieste per conseguire livelli "sostitutivi", in caso di fasi luteali inadeguate o di insufficienza del corpo luteo anche in gravidanza.
La somministrazione del progesterone per via vaginale sembra fornire risultati differenti rispetto alla via transdermica. Le concentrazioni ematiche dello steroide, dopo somministrazione per via vaginale, non riescono normalmente a raggiungere i livelli della fase luteale, tuttavia, la dose di 90 100 mg è in grado di indurre una trasformazione endometriale secretiva idonea allo sviluppo di programmi di fecondazione assistita13.
Il riscontro di una elevata concentrazione intrauterina di progesterone, con effetti biologici sui recettori endometriali, pur in presenza di livelli di progesterone circolanti non corrispondenti a quelli fisiologici per la fase luteale, ha suggerito l'ipotesi di una diffusione locale, definita in modo accattivante come "effetto di primo passaggio uterino"14-16. Questa teoria è basata sul rilievo di concentrazioni più elevate di progesterone nella arteria uterina rispetto all'arteria brachiale a seguito della somministrazione di progesterone per via vaginale17 e sulla documentazione autoradiografica della diffusione preferenziale all'interno dell'utero delle molecole di progesterone marcato, somministrate per via vaginale18.
L'importanza di questi rilievi non può essere trascurata: se confermati da studi più ampi riguardanti anche l'effetto protettivo nei confronti dello sviluppo di iperplasia e del carcinoma endometriale, ci metterebbero a disposizione una via di somministrazione più scomoda, ma potenzialmente priva dei noti effetti indesiderati sistemici della terapia con progestinici a lungo termine. Sono tuttavia necessari ulteriori dati, soprattutto in ambito clinico. Nell'attesa, non si può non osservare comunque che, ancora una volta, assistiamo alla commercializzazione di preparati "promettenti", ma i cui profili farmacodinamico e di impiego non sono ancora completamente definiti.
Oltre alla scomoda via di somministrazione, per queste formulazioni esiste anche un problema di costo: 12 giorni di terapia con Esolut® (prescrivibile in fascia A) pari a 2 confezioni, costano 38.000 lire mentre la confezione da sei applicatori di Crinone® 4 % (attualmente prescrivibile in fascia C, quindi a totale carico dell'assistita) costa 39.000 lire.
Quali raccomandazioni per i progestinici nella pratica corrente
La qualità e la numerosità degli studi disponibili portano alla conclusione che, nelle donne in menopausa, il prodotto di prima scelta per bilanciare l'effetto degli estrogeni sulla proliferazione endometriale, resta il medrossiprogesterone acetato, sia in schema continuativo (2,5 o 5 mg al giorno) che ciclico (10 mg per 12 giorni al mese)19,20. Buone garanzie sono fornite anche dalla somministrazione di progesterone micronizzato (20 mg la sera) in cicli di 12 sere al mese.
L'impiego di altri progestinici dovrebbe essere riservato a situazioni particolari. In presenza di iperandrogenismo (tipicamente espresso in fase menopausale da irsutismo oppure alopecia androgenetica) il prodotto di scelta sarebbe il ciproterone acetato, dotato di un potente effetto anti-androgenico. Nelle pazienti che avessero sviluppato depressione o disturbi sessuali in corso di terapia con MPA, potrebbe essere giustificato il ricorso ai derivati del 19 nortestosterone dotati di un maggiore effetto androgenizzante, ma anche di effetti sfavorevoli sui lipidi (es. il noretisterone) .
La somministrazione di sistemi transdermici contenenti sia estradiolo che un progestinico, non ha a tutt'oggi supporti sperimentali adeguati da renderla preferibile alla terapia con progestinici orali21.
Nelle condizioni di carenza luteale (ferma restando la oggettiva difficoltà nel formulare correttamente questa diagnosi) e nelle pratiche di induzione della gravidanza la somministrazione intramuscolare di progesterone resta il trattamento dall'efficacia più documentata.
Solo in quest'ultima indicazione la somministrazione transvaginale di progesterone potrebbe rappresentare una alternativa (alla dose minima di 90 mg giornalieri) potendo contare in quest'ambito su una documentazione più consistente.
In altri ambiti, l'esiguità dei dati disponibili al momento attuale, non consente di indicare la via di somministrazione transvaginale come una soluzione alternativa se non in casi di pazienti che, per propria convinzione, o per disturbi digestivi, preferiscono una via di somministrazione diversa da quella orale. Bibliografia
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