RASSEGNE

Introduzione
La stipsi cronica idiopatica costituisce un problema frequente nella popolazione generale, in ogni classe di età; nella nostra regione, l'Umbria, ad esempio, circa il 9% dei soggetti che non giungono all'attenzione del medico riferisce di esserne affetto^1,2. Questo dato non è molto differente dal 6% riportato in casistiche ottenute in paesi anglosassoni³. 
La definizione di stipsi differisce a seconda della diversa percezione del paziente o del medico, dipendendo inoltre dal diverso grado culturale^4-7: alcune delle definizioni più comuni sono riportate nella Tabella 1. 
Generalmente, si ritiene che nella maggior parte dei casi (probabilmente in oltre il 90%) non esista una causa secondaria di stipsi e che la condizione sia idiopatica⁸. Perlopiù, questi pazienti possono essere trattati in maniera empirica mediante una corretta idratazione, un esercizio fisico appropriato e supplementi di fibre alimentari: i pazienti che non rispondono a queste misure basilari, dopo adeguata esclusione di cause secondarie^9-11, sono candidati ad una terapia farmacologica. Di seguito, prenderemo in considerazione i vari composti attualmente in uso nella terapia della stipsi. 
 

Definizioni e classificazione dei lassativi
I lassativi sono farmaci o composti che inducono l'atto della defecazione. Le sottospecie di lassativi comprendono¹²: 

La Tabella 2 mostra una recente classificazione dei lassativi basata sul meccanismo d'azione e sulle proprietà chimiche¹³. 
 

Agenti idrofili o di massa
Le fibre alimentari (come la crusca), quelle medicinali (come lo psyllium) ed alcuni polimeri sintetici (policarbofil, cellulosa modificata chimicamente) posseggono l'importante proprietà fisica di trattenere acqua nelle feci, in quanto non vengono digeriti e non vengono (o vengono parzialmente) metabolizzati dai batteri a livello del colon. Il conseguente aumento di volume endoluminale e l'incremento di peso delle feci stimola l'attività motoria accelerando il transito nel tratto digestivo, specialmente a livello del colon^14,15. Inoltre, la consistenza fecale risulta ridotta, rendendo la defecazione più agevole¹⁶. 
La capacità di trattenere acqua varia a seconda dei vari agenti; ad esempio, la capacità in vitro di trattenere acqua da parte della crusca è di 4,2 g/g di crusca, mentre quella della pectina è di 56,2 g/g di pectina. Tuttavia, la crusca risulta più efficace nell'aumentare il peso fecale, dato che la pectina viene fermentata molto più efficacemente dai batteri del colon¹⁷. 
Le fibre alimentari più studiate sono quelle derivate dal grano; studi dose-risposta hanno evidenziato che l'aggiunta alla dieta di quantità progressivamente crescenti di cereali ricchi in crusca aumenta il peso fecale in maniera lineare¹⁸ per cui, in caso di stipsi, la prima, semplice misura generalmente raccomandata è l'aggiunta alla dieta di 20-40 g/die di fibre alimentari¹⁹. Effetti indesiderati di questa misura, in particolare con l'assunzione di crusca, sono rappresentati da intolleranza gastrica, meteorismo e flatulenza, per cui un discreto numero di pazienti preferisce l'assunzione di fibre "medicinali". 
Queste ultime, di origine naturale (come lo psyllium) o sintetiche (come il policarbofil e la cellulosa modificata) hanno notevole capacità igroscopica; 10 g di psyllium, ad esempio, aumentano il peso fecale da 55 a 100 g/24 ore²⁰. La tollerabilità di queste fibre appare ottima, specialmente per quel che riguarda i sintomi "gassosi" (meteorismo, flatulenza), che non risultano significativamente diversi dal placebo²¹. Va ricordato che l'efficacia di questi composti non è immediata, e che possono essere necessarie alcune settimane di terapia prima di poterne apprezzare gli effetti. Lo psyllium, inoltre, può essere responsabile di reazioni allergiche²².
 

Agenti osmotici
Sono rappresentati da ioni o molecole osmoticamente attivi, scarsamente assorbiti a livello dell'intestino e che inducono secrezione di acqua al suo interno per mantenere l'isotonicità con il plasma. Il magnesio è uno ione che viene scarsamente assorbito nel tratto gastrointestinale, e che pertanto costituisce un componente di molti composti ad azione lassativa, composti tra i più impiegati nel nostro paese. Le preparazioni più usate sono costituite da solfato di magnesio, idrossido di magnesio e citrato di magnesio. 
Dato che necessita una quantità relativamente bassa di magnesio per saturare la capacità di trasporto attivo intestinale, una volta soddisfatta questa condizione solo il 7% circa di una dose orale dello ione viene assorbito, per cui l'escrezione fecale diviene direttamente proporzionale all'assunzione orale²³. Negli adulti, le dosi di idrossido di magnesio consigliate sono di 2,5-5 g (2-4 cucchiai da tavola), dosi che in genere determinano un'evacuazione entro 6-8 ore. L'uso a lungo termine di composti contenenti magnesio può determinare ipermagnesiemia in pazienti con insufficienza renale. 
Il solfato di sodio, scarsamente usato, è assorbito in quantità maggiore a livello intestinale; uno studio ha mostrato insorgenza di diarrea importante dopo la sua assunzione orale, con circa il 50% del composto riscontrato nelle urine dopo 72 ore²⁴. 
I sali di fosfato sono assorbiti a livello del tenue, per cui l'effetto lassativo si ottiene con dosi relativamente elevate; dato che le soluzioni commerciali sono ipertoniche, devono essere diluite prima dell'assunzione. In corso di insufficienza renale può verificarsi iperfosfatemia. 
Il lattulosio, disaccaride sintetico non idrolizzabile a livello intestinale, viene somministrato sotto forma di sciroppo in dosi di 15-30 ml/die. Dato che i batteri del colon possono metabolizzare fino ad 80 g/die di lattulosio, un effetto diarroico si verifica solo dopo assunzione di oltre 100 g/die del composto²⁵, per cui l'effetto catartico del lattulosio è relativamente blando. Per questo motivo, il composto viene generalmente preferito quale primo approccio alla terapia farmacologica della stipsi in età pediatrica, anche se risulta notevolmente più costoso rispetto ad altri lassativi. Va tenuto presente che la metabolizzazione a livello colico del lattulosio determina non raramente distensione intestinale, meteorismo e flatulenza, che possono divenire problematici in alcuni soggetti. 
Anche il sorbitolo ed il mannitolo sono zuccheri scarsamente assorbiti a livello intestinale; uno studio ha dimostrato che lo sciroppo di sorbitolo al 70% ha la stessa efficacia clinica del lattulosio²⁶, ma un costo decisamente minore. 
La glicerina è un composto ad azione osmotica, frequentemente impiegata sotto forma di supposte rettali, che hanno sia lo scopo di attrarre acqua nel retto che di stimolare meccanicamente quest'ultimo per indurre l'evacuazione. Dal momento che la glicerina viene in gran parte assorbita dal tenue, non può essere usata per via orale. 
Negli ultimi tempi, ha destato notevole interesse quale lassativo l'impiego di soluzioni elettrolitiche a base di polietilenglicole (PEG), polimero di grosse dimensioni, metabolicamente inerte e non degradabile dai batteri intestinali, che riesce a sequestrare efficacemente l'acqua a livello intestinale²⁷. Le soluzioni contenenti PEG sono state inizialmente sviluppate per ottenere un adeguato lavaggio intestinale prima dell'esecuzione di manovre endoscopiche²⁸, ed attualmente rappresentano il tipo standard di preparazione data l'ottima pulizia del colon che si riesce ad ottenere^29-31. Su questa base, l'impiego del PEG è stato esteso al trattamento a breve termine della stipsi e dell'impatto fecale in età pediatrica^32,33 e negli adulti^34,35. Più recentemente, trials condotti in gruppi consistenti di pazienti affetti da stipsi cronica hanno dimostrato l'efficacia di questa terapia e la scarsità di effetti indesiderati anche a medio termine (2-6 mesi)^36,37. 
 

Secretagoghi e composti agenti direttamente sulle cellule epiteliali, nervose e della muscolatura liscia
Numerosi composti svolgono azione lassativa tramite effetti differenti sull'attività motoria ed i meccanismi di regolazione intestinale, agendo inoltre sul trasporto e la motilità della mucosa. In questa classe sono compresi gli agenti attivi in superficie (docusati, acidi biliari), i derivati del difenilmetano (fenolftaleina, bisacodil), l'acido ricinoleico, gli antrachinonici (senna, cascara). 
Gli agenti attivi in superficie sono essenzialmente detergenti con effetti modesti sul trasporto di ioni attraverso la mucosa. I docusati agiscono tramite un'azione di ammorbidimento delle feci; studi di perfusione hanno dimostrato che il dioctilsodiosolfosuccinato inibisce l'assorbimento di liquidi o ne stimola la secrezione nel digiuno^38,39. Nonostante queste interessanti proprietà, gli studi clinici hanno mostrato la scarsa efficacia di questi composti nel trattamento profilattico della stipsi nei soggetti anziani costretti a letto^40,41. Gli acidi biliari, detergenti naturali, sono stati spesso impiegati (in verità in maniera piuttosto empirica) quali componenti di preparazioni lassative. Gli studi a disposizione sono scarsi: uno studio controllato in pochi soggetti ha comunque dimostrato che 0,25 g di acido colico, assunti tre volte al giorno durante i pasti, possono aumentare il numero di evacuazioni e diminuire la consistenza fecale⁴². 
I derivati del difenilmetano impiegati come lassativi includono la fenolftaleina, il bisacodil e il sodio picosolfato. La fenolftaleina agisce inibendo l'assorbimento di acqua a livello del tenue e del colon tramite l'azione di prostaglandine ed altri eicosanoidi, chinine e (forse) dell'ATPasi Na⁺, K⁺. Il composto può essere assorbito, ed è soggetto a circolazione entero-epatica, che può prolungarne l'effetto. Fino a pochi anni orsono, la fenolftaleina era il composto più frequentemente usato come prodotto da banco; sulla base di studi che ne suggeriscono la possibile cancerogenicità (studi non supportati da evidenze epidemiologiche)⁴³, la fenol-ftaleina è stata ritirata dal commercio in alcuni paesi, tra i quali gli Stati Uniti e l'Italia. 
Il bisacodil viene idrolizzato nel tenue e nel colon, ed ha azione simile ma più potente di quella della fenolftaleina⁴⁴. Il composto è uno dei pochi ad essere stato studiato in studi fisiopatologici nei soggetti sani volontari e nei pazienti con stipsi mediante test manometrici che ne hanno dimostrato l'azione e l'efficacia. Il bisacodil agisce sia dopo assunzione orale (dopo circa 6-8 ore) sia dopo somministrazione locale (15-30 minuti). Quest'ultima risposta viene abolita dopo applicazione mucosa di lidocaina, suggerendo che il farmaco stimola i plessi nervosi⁴⁵. L'effetto principale del bisacodil è quello di indurre un'importante attività propulsiva (movimenti di massa) a livello del colon⁴⁶; dal momento che questo effetto appare rapido e riproducibile, lo abbiamo proposto come test di integrità propulsiva residua nei pazienti con stipsi "intrattabile"⁴⁷. 
Il sodio picosolfato viene idrolizzato dagli enzimi batterici, per cui è attivato solo nel colon quando esiste una flora batterica sufficiente; quest'ultima lo trasforma nella parte attiva del bisacodil, responsabile dell'effetto lassativo⁴⁸. 
L'acido ricinoleico, attualmente obsoleto come lassativo, agisce sull'assorbimento intestinale d'acqua e sull'attività motoria^49,50. Il suo uso è limitato dai crampi addominali che seguono alla sua ingestione. 
Gli antrachinonici sono una famiglia di composti, basati sul nucleo triciclico dell'antracene, contenuti in diverse piante soprattutto del genere Cassia; l'aloe, la cascara ed il rabarbaro, ad esempio, producono differenti famiglie di antrachinonici, e le preparazioni di sponibili sono costituite da miscele di varie sostanze. Dopo ingestione orale, gli antrachinonici raggiungono immodificati il colon, dove vengono convertiti nella forma attiva dal metabolismo batterico^51,52; i metaboliti prodotti determinano secrezione netta di liquidi nel digiuno e nel colon⁵³, oltre all'aumento dell'attività motoria, con conseguente stimolo evacuativo entro 6-8 dall'ingestione per os. 
Gli effetti indesiderati degli antrachinonici includono deplezione elettrolitica, reazioni allergiche e melanosis coli^54,55, ed è stato suggerito che il loro uso possa predisporre allo sviluppo di neoplasie del colon^56,57; studi epidemiologici, comunque, non supportano tale ipotesi⁵⁸. Anche se l'assunzione cronica di antrachinonici è stata tradizionalmente associata allo sviluppo di inerzia colica (il cosiddetto "colon catartico")^59,60, un recente riesame critico della letteratura ha dimostrato come pressoché tutti i casi (sporadici) descritti in letteratura fossero riconducibili all'uso (negli anni '50-'60) di preparati contenenti podofillina (non più in commercio), e che pertanto questa condizione è attualmente scomparsa⁶¹. 
 

Agenti lubrificanti
L'olio minerale (olio di vaselina) può essere somministrato sia per os che per via rettale; questo composto non è chimicamente attivo all'interno dell'organismo, ma ne vengono sfruttate le proprietà lubrificanti (facilitazione dell'espulsione fecale) ed emulsificanti (ammorbidimento della massa fecale). Va ricordato che l'aspirazione di olio minerale può causare polmonite lipoidea, per cui l'uso è controindicato in soggetti con alterazioni deglutitive (ictus cerebri, miopatie) od alterazioni dello stato mentale. L'uso prolungato, inoltre, può causare malassorbimento vitaminico, reazioni da corpo estraneo nella mucosa intestinale e nei linfonodi loco-regionali, ed incontinenza dello sfintere anale.
 

Miscellanea
Dal momento che la terapia dietetico-farmacologica convenzionale della stipsi cronica idiopatica risulta talvolta insoddisfacente, è stato proposto da vari autori l'uso di svariati composti, nessuno dei quali viene attualmente raccomandato al di fuori dei trials clinici sperimentali. 
Dati preliminari suggeriscono che la cisapride (una benzamide)⁶², il misoprostolo (analogo della prostaglandina E1)⁶³, e la colchicina⁶⁴ possano risultare di beneficio nella terapia della stipsi. Comunque, i dati disponibili sono attualmente insufficienti e la potenziale tossicità di questi composti probabilmente ne limiterebbe l'uso cronico. 
Anche se l'eritromicina è stata proposta quale agente procinetico per la sua attività (peraltro limitata) sul tratto gastrointestinale superiore⁶⁵, il suo effetto sul colon (dopo somministrazione orale od endovenosa, anche a dosi differenti) è risultato nullo, sia in volontari sani che in pazienti affetti da stipsi cronica^66,67.
 

Concetti razionali di terapia
È innanzitutto importante inquadrare il tipo e la gravità della "stipsi", tenendo ben presente che una gran parte dei pazienti risponderà a semplici misure igienico-dietetiche, non configurandosi un vero e proprio quadro di stipsi. Va poi accuratamente esclusa una causa secondaria di stipsi (es. ipotiroidismo, assunzione di farmaci costipanti, ostruzione meccanica), in quanto la sua rimozione è frequentemente in grado di ripristinare una normale funzione dell'alvo. 
Una stipsi di entità lieve o moderata (quale ad es. quella caratterizzata da emissione di feci dure) può giovarsi dell'integrazione alimentare con fibre, di tipo naturale (frutta, verdura, crusca) o medicinale (psyllium, glucomannani): queste ultime, nella nostra esperienza, sono meglio accettate dai pazienti perché assumibili come "farmaci". L'uso delle fibre va sempre accompagnato da un introito idrico adeguato, pena il peggioramento dei sintomi. 
In situazioni acute (ad es., dopo infarto miocardico, pazienti allettati da poco), possono essere usati gli ammorbidenti fecali ed i lassativi osmotici od agenti più energici quali gli antrachinonici: l'uso cronico di questi composti è però sconsigliato. 
Per un uso continuativo, i composti più sicuri sono probabilmente quelli a base di magnesio, fatta eccezione per i pazienti con insufficienza renale in cui si può ottenere ipermagnesiemia. Nel medio termine, risultati interessanti sono stati ottenuti con i composti a base di PEG; non sono però noti i risultati, l'efficacia e gli effetti indesiderati a lungo termine. 
Dato che la stipsi accompagna frequentemente la gravidanza, l'uso dei lassativi in questa condizione è frequente. Per quanto riguarda la sicurezza in gravidanza, i dati della letteratura suggeriscono che sembrano essere sicuri composti quali fibre, bisacodil, lattulosio e docusati; i composti osmotici possono causare ritenzione idrica materna, l'aloe è stata associata a malformazioni congenite e l'acido ricinoleico può scatenare contrazioni uterine premature⁶⁸. 

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Informazioni sui Farmaci Anno 1999, n. 5