Le due componenti del farmaco agiscono a livello del nucleo arcuato dell’ipotalamo e del sistema di gratificazione dopaminergico mesolimbico. In particolare, il bupropione è un debole inibitore della dopamina neuronale e della ricaptazione della noradrenalina. Stimola i neuroni ipotalamici produttori di pro-opiomelanocortina (POMC) a rilasciare l'ormone che stimola l'alfa-melanocita (α-MSH); l’α-MSH a sua volta si lega ai recettori 4 della melanocortina (MC4-R) inducendo a cascata un aumento del dispendio energetico e una riduzione dell’introduzione di cibo. I neuroni POMC, simultaneamente al rilascio di α-MSH, rilasciano anche β-endorfina che svolge un feed-back negativo sui neuroni POMC stessi determinando a una diminuzione del rilascio di α-MSH. Il Naltrexone è un’antagonista dei recettori μ-oppiacei e agisce bloccando il feed-back negativo instaurato dalla β-endorfina, determinando pertanto una più protratta stimolazione dei neuroni POMC¹.
I due principi attivi sono già presenti in commercio singolarmente: il bupropione per il trattamento della depressione e come supporto nella disassuefazione dal fumo, il naltrexone nel trattamento della dipendenza da alcool e oppiacei.

Efficacia clinica
L’efficacia dell’associazione naltrexone/buproprione in soggetti obesi o in sovrappeso, in aggiunta a modifiche di stile di vita nel trattamento dell’obesità, è stata valutata in 4 studi clinici, randomizzati, di fase 3, controllati con placebo della durata di 56 settimane: gli studi COR (CONTRAVE Obesity Research). Gli endpoint co-primari valutati erano il cambiamento percentuale dal peso corporeo basale e la proporzione di soggetti che raggiungeva una diminuzione totale ≥5% del peso corporeo.

• Lo studio COR-I² ha evidenziato una significativa riduzione del peso corporeo nei soggetti trattati con il farmaco sperimentale oltre a determinare in modo statisticamente significativo una riduzione dei livelli di glicemia a digiuno.
• Lo studio COR-II³ prevedeva una seconda randomizzazione effettuata alla 28a settimana in metà dei pazienti che non rispondevano al trattamento e a cui veniva somministrata una dose più alta di naltrexone/bupropione.
• Lo studi COR-BMOD (Behavior MODification)⁴ ha valutato, in soggetti con BMI medio di 36,5 (±4,2) kg, l’efficacia dell’associazione di farmaci in associazione ad un programma intensivo di modifica comportamentale che consisteva in sessioni di counseling di gruppo oltre ad un rigoroso regime dietetico e di esercizio fisico.
• Lo studio COR-DIABETES⁵ è indirizzato ai soggetti con diabete di tipo 2 in trattamento con o senza ipoglicemizzanti orali, e ha evidenziato una maggiore riduzione di peso rispetto al placebo (p<0,001) associato ad una significativa riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata (-0,6% vs. -0,1% nei pazienti trattati con naltrexone/bupropione e placebo rispettivamente; p<0,001).

In tutti gli studi del programma il trattamento con naltrexone/bupropione ha determinato una riduzione di peso significativamente maggiore rispetto al placebo. Inoltre, una maggiore percentuale di soggetti presentava dopo 56 settimane una perdita di peso superiore al 5% e al 10%. La soglia della perdita di peso ≥5% alla 16^a settimana si è dimostrato essere un fattore determinante per individuare i soggetti rispondenti al trattamento.
Inoltre, in tutti gli studi nei soggetti trattati con naltrexone/bupropione sono stati osservati miglioramenti anche nella circonferenza vita, nei livelli di trigliceridi, colestrolo HDL e rapporto LDL-C/HDL-C rispetto al placebo.
I risultati principali degli studi del programma COR sono riportati in tabella.

Per valutare la sicurezza cardiovascolare, come richiesto dagli enti regolatori americani, è stato pianificato lo studio LIGHT⁶, uno studio di outcome cardiovascolare. Il trial è stato condotto su 8.910 soggetti in sovrappeso o obesi ad elevato rischio cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto prima del previsto nel marzo 2015, a causa della prematura divulgazione dei risultati di una analisi ad interim condotta sul 25% degli eventi pianificati che indicavano una riduzione di tali eventi nei pazienti trattati con naltrexone/bupropione. Tale riduzione non è stata poi confermata nell’analisi ad interim condotta sul 50% degli eventi programmati.

Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comuni osservate durante gli studi clinici con l’uso di naltrexone/bupropione sono state nausea (32,5%), stipsi (19,8%), cefalea (17,6%) e vomito (10,6%). Altrettanto comuni sono capogiri e bocca secca.
Il tasso di abbandono dello studio è stato tuttavia molto alto in tutti i trial: la percentuale di soggetti che ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi andava dal 19,2% al 29,3%.
I risultati degli studi clinici non hanno evidenziato differenze in termini di suicidi o tentati suicidi nei due bracci di trattamento. È stato tuttavia sottolineato che il bupropione ha effetti simpaticomimetici, e ciò ha sollevato dubbi sulla sua sicurezza cardiovascolare. Negli studi di fase 3 si è verificata una diminuzione dei livelli della pressione arteriosa maggiore nel gruppo trattato con placebo che nel gruppo trattato con naltrexone/bupropione, nonostante una minore riduzione di peso osservata nel gruppo placebo. È probabile che il miglioramento dei livelli pressori associati alla riduzione di peso sia controbilanciato dall’azione noradrenergica del bupropione, che pertanto determina un aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco.
I risultati dell’analisi ad interim dello studio LIGHT, condotta sul 50% degli eventi cardiovascolari maggiori pianificati, avevano mostrato una differenza non statisticamente significativa degli eventi cardiovascolari del naltrexone/bupropione rispetto al placebo.
A seguito dell’interruzione precoce dello studio le agenzie regolatorie hanno richiesto un nuovo trial con outcome cardiovascolare. Tale studio, iniziato nel 2015, dovrebbe terminare nel 2022.

Infine vale la pena di ricordare che l’uso del bupropione come antidepressivo ha provocato la comparsa di crisi epilettiche. Il rischio di convulsioni risulta dose-dipendente; alla dose di 300 mg al giorno l’incidenza di convulsioni è stimabile intorno allo 0,1%. Le crisi si sono verificate con maggior frequenza con la forma a rapido rilascio ed in presenza di altri fattori di rischio quali epilessia, disturbi alimentari (ad es. bulimia o anoressia nervosa).

Avvertenze
Il farmaco non è raccomandato nei pazienti che abbiano più di 75 anni e nei soggetti con compromissione renale moderata o compromissione epatica lieve o moderata. È controindicato in caso di insufficienza renale allo stadio finale o compromissione renale ed epatica grave.
È controindicato inoltre nei soggetti con ipertensione arteriosa non controllata, in soggetti con patologie a carattere convulsivo o affetti da disturbi psicologici o da un tumore al cervello, o gli individui in stato di astinenza da alcol o benzodiazepine.
Non deve essere usato in soggetti con meno di 18 anni, per mancanza di dati di sicurezza in questa popolazione.
Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti in terapia cronica con oppiacei, in fase di dipendenza da oppiacei cronici o antagonisti degli oppiacei (ad es. metadone) o pazienti in sindrome acuta di astinenza da oppiacei e a pazienti in trattamento concomitante con inibitori della monoaminossidasi (IMAO). Fra l’interruzione del trattamento con IMAO e l’inizio del trattamento con naltrexone/bupropione devono trascorrere almeno 14 giorni.

Modo di somministrazione
Le compresse devono essere somministrate per via orale e assunte preferibilmente con del cibo che aumenta le concentrazioni dei due principi attivi.
La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata dopo 16 settimane e rivalutata annualmente. Se dopo 16 settimane i pazienti non hanno perso almeno il 5% del loro peso iniziale il trattamento deve essere interrotto.

Posologia
All'inizio del trattamento, la dose deve essere incrementata nel modo seguente nel corso di 4 settimane:
- Prima settimana: una compressa al mattino
- Seconda settimana: una compressa al mattino e una compressa la sera
- Terza settimana: due compresse al mattino e una compressa la sera
- Dalla quarta settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse la sera.

Costo
A regime, il costo mensile del trattamento è di € 149,99.