Proprietà farmacologiche
Lesinurad è un inibitore selettivo del riassorbimento di acido urico: rientra quindi nel gruppo terapeutico dei farmaci antigottosi. Lesinurad inibisce il trasportatore URAT1, responsabile della maggior parte del riassorbimento dal lume tubulare renale dell’acido urico filtrato. Inibendo URAT1, lesinurad aumenta l’escrezione di acido urico, diminuendone in tal modo i livelli sierici. Il farmaco inibisce anche OAT4, un trasportatore coinvolto nell’iperuricemia indotta da diuretici¹.
Il farmaco ha ottenuto l’approvazione da parte del Comitato per i Farmaci ad Uso Umano (Committee for Human Medicinal Products – CHMP) dell’EMA a febbraio 2016, solo in combinazione con un inibitore della xantina ossidasi, perché l’associazione riduce il rischio di eventi avversi correlati alla funzione renale. Lesinurad è disponibile in Italia dal 20 marzo 2018.
Lesinurad, in associazione agli inibitori della xantina ossidasi allopurinolo o febuxostat, che sono l’attuale standard di cura, consente di agire con un duplice meccanismo: da un lato si incrementa l’escrezione di acido urico, dall'altro se ne diminuisce la produzione, consentendo così a un maggior numero di pazienti con una gotta non adeguatamente controllata di raggiungere gli obiettivi terapeutici target di uricemia.

Efficacia clinica
La gotta è una sindrome clinica caratterizzata da infiammazione acuta ricorrente o cronica delle articolazioni periferiche, con una prevalenza che oscilla tra lo 0,9% in Italia e il 3,9% negli USA e un’incidenza in aumento sia in Italia che negli altri Paesi sviluppati. È causata dalla deposizione all’interno delle articolazioni, nei tessuti peri-articolari e nei tendini, di cristalli di urato monosodico derivante dai fluidi extracellulari soprasaturi di acido urico^2,3.
La terapia farmacologica per la prevenzione della cronicizzazione della malattia deve tendere al mantenimento dell’uricemia a concentrazioni inferiori a 6 mg/dL. Ciò rende necessaria una elevata adesione del paziente alla terapia, che non deve essere sospesa. Allopurinolo o febuxostat, alla posologia consigliata dal medico, devono essere assunti "sine die".
Nonostante le conoscenze attuali sulla gotta siano sufficientemente approfondite e siano disponibili valide opzioni terapeutiche, la gestione dei pazienti con gotta è ancora largamente subottimale: molti di loro non raggiungono i livelli terapeutici raccomandati di uricemia con l’attuale standard di cura.

L’approvazione da parte dell’EMA di lesinurad si è basata sui dati di tre studi registrativi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo: CLEAR1, CLEAR2 e CRYSTAL. Questi studi rappresentano il più ampio set di dati clinici sperimentali su pazienti affetti da gotta (1.537 in totale) sottoposti a terapia ipouricemizzante di associazione. Tutti gli studi sono durati 12 mesi e i pazienti hanno ricevuto la profilassi per le riacutizzazioni della gotta con colchicina o FANS durante i primi 5 mesi di trattamento con lesinurad.

Negli studi CLEAR1⁴ e CLEAR2^5, condotti rispettivamente negli Stati Uniti e a livello mondiale, sono stati reclutati pazienti con gotta che erano in terapia con una dose fissa di allopurinolo pari almeno a 300 mg (o 200 mg in caso di danno renale moderato), avevano livelli sierici di acido urico superiori a 6,5 mg/dl e almeno 2 riacutizzazioni di gotta nei mesi precedenti. I soggetti hanno proseguito il trattamento con la loro dose di allopurinolo e sono stati randomizzati 1:1 per ricevere lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg o il placebo una volta al giorno. L’endpoint di efficacia primaria era la percentuale di pazienti che raggiungevano un livello sierico target di acido urico inferiore a 6 mg/dl entro il sesto mese. In entrambi gli studi clinici, la combinazione di lesinurad da 200 mg e 400 mg con allopurinolo ha raggiunto l’endpoint primario con una percentuale più elevata e statisticamente significativa rispetto al placebo in associazione all’allopurinolo: CLEAR1 -28%, 54% e 59%; CLEAR2 -23%, 55% e 67% rispettivamente per allopurinolo con placebo, lesinurad 200 mg con allopurinolo e lesinurad 400 mg con allopurinolo (p<0,0001). Tra i principali endpoints secondari (tassi medi di riacutizzazione della gotta e pazienti con completa risoluzione dei depositi di acido urico) non sono state osservate differenze significative.

Lo studio CRYSTAL⁶ ha reclutato pazienti affetti da gotta con tofi misurabili (depositi visibili di cristalli di urato nelle articolazioni e nella cute). I pazienti hanno ricevuto 80 mg di febuxostat una volta al giorno per tre settimane e successivamente sono stati randomizzati 1:1:1 al trattamento con dosi mono-giornaliere di lesinurad 200 mg, lesinurad 400 mg o placebo in associazione con febuxostat. Quando lesinurad è stato aggiunto a febuxostat, ha prodotto una riduzione immediata dei livelli sierici medi di acido urico rispetto al placebo, che si è mantenuta nel lungo termine nei pazienti che hanno continuato il trattamento. Nel sottogruppo di pazienti con un livello sierico di acido urico basale ≥5 mg/dl, dopo tre settimane di terapia con febuxostat, è stata raggiunta una differenza significativa a tutte le visite dello studio per lesinurad 200 mg in associazione con febuxostat, in confronto al placebo in associazione con febuxostat. La percentuale di soggetti che hanno manifestato una completa risoluzione di almeno un tofo bersaglio era superiore nel gruppo trattato con lesinurad 200 mg in associazione con febuxostat, in confronto al placebo in associazione con febuxostat, benché la differenza non fosse statisticamente significativa (26% vs 21%). Dopo trattamento continuativo fino a 24 mesi con lesinurad 200 mg in associazione con febuxostat, la percentuale di soggetti che hanno manifestato la risoluzione completa di almeno un tofo bersaglio è aumentata del 53% dei soggetti.

Effetti indesiderati¹
Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento con lesinurad 200 mg sono influenza, malattia da reflusso gastro-esofageo, cefalea e aumento della creatininemia. Causando un aumento dell’escrezione renale di acido urico, oltre ad incrementi temporanei dei livelli sierici di cretinina, il farmaco può determinare reazioni avverse correlate alla funzione renale e nefrolitiasi.

Modalità di somministrazione¹
Lesinurad deve essere assunto al mattino con cibo e acqua in concomitanza con la dose mattutina di un inibitore della xantina ossidasi. Se il trattamento con un inibitore della xantina ossidasi viene interrotto, anche la somministrazione di lesinurad deve essere sospesa.

Avvertenze¹
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età del paziente.
Il trattamento con lesinurad non deve essere iniziato nei pazienti con danno renale grave, con una malattia renale allo stadio terminale o nei pazienti in dialisi, perché potrebbe non essere efficace e peggiorare la patologia sottostante, mentre non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale lieve o moderato, né nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
Non ci sono dati relativi all’uso del farmaco in pazienti con compromissione epatica grave, nei pazienti di età inferiore a 18 anni e durante la gravidanza.
Visto che lesinurad è associato ad un'incidenza più alta di aumenti di creatininemia, correlati a un incremento dell'escrezione renale di acido urico, è necessario valutare la funzione renale prima di iniziare il trattamento, e in seguito monitorarla periodicamente sulla base di valutazioni cliniche. Lesinurad deve essere interrotto se i livelli sierici di creatinina sono più alti di oltre 2 volte rispetto al valore rilevato prima del trattamento o nel caso in cui il valore assoluto della creatinina sierica sia più alto di 4mg/dl.
Dopo l'inizio della terapia, possono verificarsi riacutizzazioni della gotta. Ciò è dovuto alla riduzione dei livelli sierici di acido urico, che determina la mobilizzazione di urato dai depositi tissutali. Di conseguenza, quando si inizia la terapia, si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta con colchicina o FANS per almeno 5 mesi.

Non vi è necessità di interrompere il farmaco in seguito a riacutizzazione della gotta, che deve essere gestita contemporaneamente in modo opportuno.
Lesinurad è un induttore da debole a moderato di CYP3A, per cui si raccomanda il monitoraggio addizionale dei livelli di lipidi e della pressione sanguigna nei pazienti che usano medicinali ipolipidemizzanti o antipertensivi, substrati sensibili del CYP3A, poiché la loro efficacia potrebbe essere ridotta.
I contraccettivi ormonali potrebbero risultare non affidabili in caso di co-somministrazione con lesinurad.

Posologia
200 mg una volta al giorno al mattino.

Costo
Il costo di un mese di trattamento al dosaggio di 200 mg die è di € 38,36, costo che si va a sommare a quello, modesto, dell’allopurinolo (appena più di 6 €, anche considerando il dosaggio massimo di 900 mg al giorno) o a quello del febuxostat (40,20 € al dosaggio di 80 mg/die).

Bibliografia
1. Lesinurad Zurampic – Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).
2. Trifiro G, et al. Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005-2009: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis 2012 Jun 26.
3. Zhu Y, et al. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136-41.
4. Saag K. G, et al. Lesinurad Combined With Allopurinol: A Randomized, Double‐Blind, Placebo‐Controlled Study in Gout Patients With an Inadequate Response to Standard‐of‐Care Allopurinol (a US‐Based Study). Arthritis & Rheumatology 2017; 69: 203-212.
5. Bardin T, et al. Lesinurad in combination with allopurinol: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with gout with inadequate response to standard of care (the multinational CLEAR 2 study). Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:811-820.
6. Dalbeth N, et al. Lesinurad, a Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Combination With Febuxostat in Patients With Tophaceous Gout: Findings of a Phase III Clinical Trial. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.j) 2017;69:1903-1913.

Data di Redazione 06/2018