Indicazioni approvate:Trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 con sintomatologia da lieve a moderata. Può essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non è appropriata.
Proprietà farmacologiche
La malattia di Gaucher è una rara malattia del metabolismo lipidico causata da deficit ereditario di glucocerebrosidasi, un enzima in grado di idrolizzare i glucocerebrosidi (lipidi complessi contenenti sfingosina, acidi grassi e glucosio) prodotti dal turnover di leucociti ed eritrociti. La carenza di questo enzima comporta un accumulo di glucocerebrosidi all'interno dei lisosomi del sistema reticolo-endoteliale che produce le caratteristiche cellule di Gaucher, macrofagi infarciti di lipidi che si accumulano nel fegato, nella milza, nel midollo e negli spazi perivascolari del cervello, e che sono responsabili delle eterogenee manifestazioni cliniche della malattia di Gaucher (epato- e splenomegalia, problemi ossei con osteoporosi e fratture spontanee, tendenza al sanguinamento, anemia, e danni neurologici in alcune forme), in alcuni casi lievi, in altri incompatibili con la vita. Anche la sintomatologia è, di conseguenza, variabile (es. crisi dolorose ossee e addominali, astenia, infezioni ricorrenti ecc.).
Fra i tre descritti, i tipi 2 e 3 sono le forme più gravi mentre nel tipo 1, di gran lunga il più frequente (circa il 94% dei casi), i pazienti possono manifestare una sintomatologia lieve e non presentano compromissioni neurologiche. Il primo farmaco specifico per il trattamento della malattia di Gaucher è stato l'aglucerasi, un enzima in grado di idrolizzare i glucocerebrosidi, in sostituzione della glucocerebrosidasi fisiologica, che presentava tuttavia l'inconveniente di una difficile produzione essendo ricavato da placenta umana (400 placente per ottenere 400 Unità di prodotto). Con l'avvento dell'imiglucerasi, ottenuta con la tecnologia ricombianante, questa difficoltà è stata superata; il farmaco necessita però di essere somministrato per infusione (15-60 U/kg ogni due settimane). Il miglustat, a differenza dell'imiglucerasi, non sostituisce l'enzima mancante ma riduce la biosintesi della glucosilceramide (la prima tappa nella sintesi dei glucocerebrosidi) mediante l'inibizione della glucosilceramide sintetasi, e può essere somministrato per via orale.
Efficacia clinica
Lo studio principale, multicentrico, in aperto, non comparativo, ha arruolato 28 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 lieve moderata, di cui 22 non ancora trattati e i rimanenti non trattati da almeno 3 mesi. I pazienti hanno assunto miglustat 100 mg per 3/die per 12 mesi. 18 dei 22 pazienti che hanno terminato lo studio hanno accettato di proseguire il trattamento per ulteriori due anni. I parametri valutati sono stati la riduzione del volume di fegato e milza (ridotti rispettivamente del 17,5% e del 19,6% alla fine del 3° anno), l'aumento dell'emoglobina e della conta piastrinica (divenuti statisticamente significativi solo dopo 18 mesi). Non è noto l'effetto del trattamento sui sintomi.
In uno studio di individuazione della dose condotto su 18 pazienti per 6 mesi (con la possibilità di proseguire per altri 6) al dosaggio di 50 mg per 3/die, gli effetti su questi stessi parametri sono stati meno favorevoli. Infine, uno studio di confronto ha arruolato 36 pazienti in trattamento sostitutivo da almeno 2 anni, suddivisi in 3 gruppi, trattati per 6 mesi in aperto, rispettivamente con miglustat 100 mg per 3/die, imiglucerasi alla posologia utilizzata per il trattamento in corso e miglustat 100 mg per 3/die + imiglucerasi. Anche in questo studio i parametri valutati sono stati il volume del fegato e della milza, l'emoglobinemia e la conta piastrinica, senza alcun riferimento all'evoluzione dei sintomi. L'effetto sul volume degli organi e sui parametri ematologici è stato di modesta entità; 29 pazienti hanno proseguito lo studio per ulteriori 6 mesi assumendo solo miglustat 100 mg per 2 o 3 volte/die.
Complessivamente, la differenza nei risultati fra 6 e 12 mesi sui principali parametri valutati è stata marginale e la percentuale media di variazione del volume degli organi non è risultata statisticamente significativa. Nei pazienti passati dalla terapia sostitutiva a solo miglustat e, successivamente, dall'associazione a miglustat è stata riportata una riduzione statisticamente significativa della conta piastrinica.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati in questi studi (su un totale di 82 pazienti) sono stati numerosi e frequenti: diarrea (86%), dimagrimento (64%), flatulenza (43%), dolore addominale (40%), tremore (29%), neuropatie periferiche (19%), cefalea (36%), vertigini (16%). Alcuni pazienti hanno manifestato problemi cognitivi. Prima di iniziare un trattamento è consigliato sottoporre i pazienti a valutazione neurologica e cognitiva da ripetere poi con regolarità. In studi negli animali, il miglustat ha ridotto la spermatogenesi e la fertilità.
Costo
Al dosaggio di 100 mg per 3/die il costo di 4 settimane di trattamento è di 6.500 euro. Il costo dell'imiglucerasi dipende dalle unità di farmaco utilizzate; per un paziente di 60 kg può superare i 25.000 euro.
Il miglustat riduce la biosintesi della glucosilceramide, il cui accumulo causa la malattia di Gaucher. L'esperienza clinica con miglustat è limitata: gli effetti sono modesti, si manifestano lentamente e, soprattutto, non è noto se si traducano in reali benefici sintomatici, mentre gli eventi avversi sono frequenti e non trascurabili. L'imiglucerasi rimane lo standard di riferimento per i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1. Il miglustat deve essere riservato ai pazienti nei quali non può essere effettuata la terapia di sostituzione enzimatica per la comparsa di allergia, di ipersensibilità o per impossibilità a proseguire la somministrazione endovenosa.
Bibliografia 1. Elstein D et al. Gaucher's Disease. Lancet 2001; 358: 324-327. 2. EMEA. European Public Asssessment Report 2005 Scientific Discussion. 3. Miglustat. La Rev Prescr 2005; 25: 95. 4. Elstein D et al. Sustained therapeutic effects of oral miglustat (Zavesca, N-butyldeoxynojirimycin, OGT 918) in type I Gaucher disease.Inherit Metab Dis 2004; 27:757-66.
