BUSSOLA

Indicazioni approvate: Trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo già sottoposti ad almeno due precedenti linee di trattamento con progressione della malattia dopo l'ultima terapia.

Proprietà farmacologiche
Steroidi, chemioterapia e trapianto di cellule staminali (nei pazienti più giovani) rappresentano le terapie di prima linea del mieloma multiplo. Nessuno di questi trattamenti è risolutivo ai fini della guarigione e dopo la prima recidiva, la sopravvivenza mediana è di soli 12-15 mesi.
Il bortezomib è un inibitore reversibile del proteasoma 26S. Il blocco dell'attività proteasomica determina un arresto del ciclo cellulare e porta all'apoptosi delle cellule neoplastiche.

Efficacia clinica
In uno studio non comparativo di fase II (SUMMIT), 202 pazienti con mieloma multiplo con recidiva della malattia dopo almeno due precedenti linee di terapia sono stati trattati con bortezomib (1,3 mg/m² in bolo endovenoso) 2 volte la settimana per 2 settimane (nei giorni 1, 4, 8 e 11), seguiti da un periodo di riposo di 10 giorni (giorni 11-21), sino ad un massimo di 8 cicli (della durata di 3 settimane ciascuno)¹. Tra i 193 pazienti valutabili, la percentuale di responders è stata del 35% e la durata mediana della risposta di 1 anno, con una sopravvivenza di 16 mesi (contro gli 8 mesi dei pazienti non responsivi). In un altro studio in aperto, randomizzato, di fase II (CREST), condotto su 54 pazienti che non avevano risposto o erano recidivati dopo un trattamento di prima linea, le frequenze di risposta globale sono state del 33% con una dose di 1 mg/m² di bortezomib e del 50% con una dose di 1,5 mg/m², somministrate secondo lo schema dello studio SUMMIT². Uno studio randomizzato (APEX), in aperto, ha confrontato il bortezomib (1,3 mg/m²) col desametasone ad alte dosi (40 mg al giorno) in 669 pazienti con recidiva di mieloma che avevano ricevuto da 1 a 3 terapie³. Da un'analisi intermedia è risultato che il tempo mediano libero da progressione della malattia (la misura di esito primaria) era significativamente superiore nei pazienti trattati con bortezomib rispetto a quelli trattati con desametasone (6,2 mesi vs. 3,5), così come più alta era la frequenza delle risposte complete (6% vs. 1%) o parziali (32% vs. 17%). Lo studio è stato interrotto dopo 8,3 mesi e i pazienti originariamente randomizzati a desametasone sono stati spostati su bortezomib. La brevità del follow up non ha consentito di calcolare la sopravvivenza mediana.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del bortezomib comprendono astenia, nausea, vomito e diarrea, trombocitopenia, anemia, neutropenia e neuropatia periferica (cumulativa, dose-correlata). Interessano dal 30 al 60% dei pazienti e sono di entità tale da richiedere la sospensione del trattamento nel 10-20% dei casi. Altri eventi avversi sono rappresentati da ipotensione, rash cutanei, febbre, cefalea, dolore, vertigini, disidratazione, ipo- e iperglicemia in pazienti diabetici trattati con ipoglicemizzanti orali. Nello studio di confronto diretto, il bortezomib ha mostrato una tollerabilità inferiore rispetto al desametasone: gli effetti indesiderati gravi (di grado 3 e 4) e le interruzioni del trattamento sono stati più frequenti con bortezomib, rispettivamente 75% vs. 60% e 37% vs. 29%³; la differenza più marcata si è osservata nella incidenza di neuropatia periferica (36% vs. 9% con desametasone).
Il bortezomib viene metabolizzato a livello epatico dal citocromo P450, ma il possibile rischio di interazioni farmacologiche non è stato valutato.

Costo
Un trattamento medio completo (5 cicli) con bortezomib ha un costo per le strutture pubbliche del servizio sanitario nazionale di oltre 22.000 euro.

Bibliografia
1. Richardson PG et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348:2609-17.
2. Jagannah S et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory mieloma. Br J Haematol 2004; 127:165-72.
3. Richardson PG et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple mieloma. N Engl J Med 2005; 352:2487-98.