BUSSOLA

Indicazioni approvate: Terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di Mucopolisaccaridosi I (MPS-I; deficit di alfa-L-iduronidasi) per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche della patologia.

Proprietà farmacologiche
La mucopolisaccaridosi di tipo I è una malattia ereditaria rara (incidenza di 1 caso su 100.000 nati vivi), a decorso cronico progressivo, invalidante, caratterizzata dalla mancanza dell'enzima lisosomiale alfa-L-iduronidasi che provoca l'accumulo nei tessuti e negli organi di glicosaminoglicani (dermatan- ed eparansolfato, precedentemente noti come mucopolisaccaridi) non metabolizzati. La malattia ha un interessamento multisistemico; le manifestazioni cliniche e la gravità dei sintomi dipendono dall'entità del deficit enzimatico. Nella forma più grave di MPS-I (sindrome di Hurler), nel primo o nel secondo anno di vita i pazienti presentano un ritardo dello sviluppo, epatosplenomegalia, infezioni respiratorie ricorrenti, anomalie facciali e scheletriche, ritardo mentale, opacità corneale e cardiopatia; la morte avviene generalmente entro il decimo anno di vita per insufficienza cardiorespiratoria. I pazienti con le forme di gravità intermedia (sindrome di Hurler-Scheie) presentano un inizio dei sintomi più tardivo, ma hanno invalidità fisiche quali rigidità e/o deformità articolari, valvulopatia aortica e riduzione della vista; le funzioni intellettive sono normali o relativamente normali e la sopravvivenza intorno ai 20-25 anni. La sindrome di Scheie è la forma più lieve di malattia e alcuni pazienti affetti hanno una durata di vita normale. Il trapianto di midollo può arrestare la progressione della malattia, ma la morbilità e la mortalità elevate ne limitano il ricorso ai pazienti più gravi con sindrome di Hurter.
La laronidasi è un'alfa-L-iduronidasi umana ricombinante che viene proposta nel trattamento sostitutivo a lungo termine dei pazienti affetti da mucopolisaccaridosi I senza compromissione neurologica.

Efficacia clinica
In uno studio non controllato, 10 pazienti con mucopolisaccaridosi I (per lo più con sindrome di Hurler-Scheie), di età compresa tra 5 e 22 anni, sono stati trattati con laronidasi alla dose di 125 U/kg per infusione endovenosa una volta alla settimana¹. Al termine delle 52 settimane previste, i pazienti hanno mostrato una marcata riduzione del volume epatico e un miglioramento delle capacità funzionali; inoltre, nei 6 pazienti in età prepuberale si è osservato un aumento della crescita statutare e ponderale. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato la laronidasi (100 U/Kg/settimana) con placebo in 45 pazienti con MPS-I, confermata tramite valutazione dell'attività enzimatica specifica nei leucociti o nei fibroblasti². La maggior parte dei pazienti (73%) aveva meno di 18 anni ed era affetta dalla forma intermedia della malattia (82%), senza deterioramento mentale manifesto. Dopo 6 mesi, i pazienti trattati con laronidasi hanno mostrato un modesto miglioramento della funzionalità polmonare (+11% della capacità vitale forzata) e della capacità di marcia (+38 metri nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti) rispetto a quelli trattati con placebo, accompagnato da una normalizzazione del volume epatico e da una rapida riduzione dei glicosaminoglicani urinari.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti sono rappresentati dalle reazioni legate all'infusione, in particolare vampate di calore, febbre, cefalea e orticaria (controllabili con antistaminici e antipiretici). Per il rischio di gravi reazioni da ipersensibilità di tipo allergico (è stato riportato un caso di shock anafilattico), la somministrazione del farmaco deve essere effettuata in un ambiente clinico dove siano immediatamente disponibili attrezzature per la rianimazione. Nello studio in aperto, la metà dei pazienti con iniziali anticorpi contro l'enzima ha sviluppato una tolleranza immunologica (mancata risposta anticorpale) nell'arco di 2 anni³. Nello studio controllato, la quasi totalità dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-laronidasi che non hanno influenzato l'efficacia del farmaco.

Costo
Il costo di un trattamento mensile per un bambino di 30 kg è di circa 17.000 euro.

Bibliografia
1. Kakkis ED et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344:182-8.
2. Wraith JE et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, controlled-placebo, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase). J Pediatr 2004; 144:581-8.
3. Kakavanos R et al. Immune tolerance after long-term enzyme-replacement therapy among patients who have mucopolysaccharidosis I. Lancet 2003; 361:1608-13.