Indicazioni terapeutiche: indicato per il trattamento a lungo termine di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni con una diagnosi confermata di Malattia di Fabry e portatori di una mutazione suscettibile.

Proprietà farmacologiche
La malattia di Fabry, una malattia rara e progressiva, è un disordine da accumulo lisosomiale causato da mutazioni nel gene codificante l'alfa-galattosidasi A (alfa-Gal A) con conseguente accumulo del glicosfingolipide substrato, globotriaosilceramide (GL-3) in tessuti ed organi vulnerabili quali reni e cuore. Tale accumulo determina danni irreversibili agli organi con progressiva insufficienza renale e cardiaca oltre che un aumentato rischio di ictus anche in giovane età ed un impatto sull’aspettativa di vita e sulla qualità di vita.
Migalastat è un chaperone farmacologico che lega in modo selettivo i siti attivi di alcune forme mutanti di alfa-Gal A, aumentandone la stabilità fisica e facilitando il traffico lisosomiale. A livello lisosomiale migalastat si dissocia e ciò determina il rispristino dell’attività di alpha-Gal A con conseguente catabolismo di GL-3 e dei relativi substrati.
Le mutazioni suscettibili al farmaco, che rappresentano il 35-50% dei pazienti con malattia di Fabry, sono elencate nel Riassunto delle caratteristiche del Prodotto¹ o riportate nel sito www.galafoldamenabilitytable.com.
Il maggiore volume di distribuzione rispetto all’alfa-galattosidasi ricombinante permette la distribuzione migliore in organi e tessuti. Teoricamente potrebbe mimare meglio il naturale traffico enzimatico con una fisiologica attività rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva².


Efficacia clinica
Per la malattia di Fabry attualmente è disponibile la terapia enzimatica sostitutiva, costituita da agalsidasi beta e agalsidasi alfa: questi farmaci devono essere tuttavia infusi ogni due settimane e possono determinare un aumentato rischio di reazione da immunogenicità.
I dati di efficacia del migalastat derivano da due studi di fase III e dagli studi di estensione di lungo termine ancora in corso. Gli endpoint valutati riguardavano principalmente la funzionalità renale e cardiaca e la qualità di vita.
Lo studio ATTRACT³ prevedeva la valutazione dell’efficacia di migalastat nei confronti della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) in pazienti trattati con l’ERT. I due farmaci a confronto hanno mostrato effetti simili in termini di funzionalità renale. I tassi di variazione annualizzati medi dei livelli di GFR (in base alla formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [eGFRCKD-EPI]), erano infatti sovrapponibili (eGFRCKD-EPI −0,40 mL/min/1,73 m² [IC 95% da −2,27 a 1,48] e −1,03 mL/min/1,73 m² [IC 95% da −3,64 a 1,58] per migalastat e ERT, rispettivamente) e rispettavano i criteri di comparabilità fissati a priori pari a 2,2 mL/min/1,73 m²/anno. Nel periodo di trattamento a 30 mesi il tasso medio annualizzato di variazione del eGFRCKD-EPI rispetto al baseline era di −1,72 mL/min/1,73 m² (IC 95% da −2,65 a −0,78).
È stata inoltre evidenziata, nei pazienti trattati con migalastat, una riduzione statisticamente significativa dell’indice di massa ventricolare sinistra (LVMi) [−6,6 g/m² (da −11,0 a −2,2)] dopo 18 mesi di trattamento rispetto al basale; la corrispondente riduzione rispetto al basale per i pazienti trattati con ERT era di minore entità e non statisticamente significativa (−2,0 g/m²; da −11,0 a 7,0).
L’endpoint composito costituito da eventi renali, cardiaci, cerebrovascolari o decesso è stato riscontrato nel periodo di 18 mesi nel 29% dei pazienti trattati con migalastat e nel 44% di quelli trattati con ERT (p=0,36). La frequenza degli eventi nei pazienti trattati con migalastat nell’arco di 30 mesi (32%) era simile a quella del periodo di 18 mesi.
Lo studio FACETS era uno studio verso placebo della durata di 6 mesi in pazienti naïve alla terapia con ERT. Il trattamento con migalastat ha determinato riduzioni statisticamente significative delle concentrazioni plasmatiche di liso-Gb3 e delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali dei reni in pazienti con mutazioni suscettibili. La funzionalità renale, nei pazienti trattati con migalastat è rimasta stabile anche nella fase di estensione di 3 anni (il tasso di variazione annualizzato medio del eGFRCKD-EPI era −0,81 mL/min/1,73 m² [IC 95% CI: −2,00, 0,37]), mentre si è osservata una riduzione statisticamente significativa del LVMi.
I dati relativi ai sintomi gastrointestinali, diarrea e reflusso, riportati dai pazienti stessi, hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo nei pazienti trattati con migalastat rispetto al placebo (p=0,03 e p=0,047, rispettivamente).

Effetti indesiderati
La reazione avversa più comunemente riportata è stata la cefalea, riferita da circa il 10% dei pazienti trattati con migalastat.

Dosaggio: il dosaggio raccomandato è pari a 123 mg da somministrarsi a giorni alterni e alla stessa ora.

Avvertenze
La terapia con migalastat non è indicata in associazione alla terapia enzimatica sostitutiva. Inoltre, non è raccomandata in pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min/1,73 m²). Effetti su soggetti di età inferiore ai 16 anni non sono stati ancora studiati.