Indicazioni terapeutiche: trattamento della distrofia muscolare di Duchenne conseguente a una mutazione nonsense nel gene della distrofina (nonsense mutation Duchenne Muscular Dystrophy, nmDMD) nei pazienti deambulanti di età pari ad almeno 5 anni. L’efficacia non è stata dimostrata nei pazienti non deambulanti.

Proprietà farmacologiche
La distrofia muscolare di Duchenne è una patologia genetica degenerativa dei muscoli determinata da mutazioni del gene che codifica per la distrofina, localizzato nel cromosoma X, colpendo pertanto quasi esclusivamente individui di sesso maschile. È caratterizzata da atrofia e debolezza muscolare a rapida evoluzione e progressione, oltre che da degenerazione dei muscoli scheletrici, lisci e cardiaci. Il trattamento standard è a base di corticosteroidi.
Ataluren agisce permettendo alla cellula di bypassare la trascrizione errata nell’mRNA causata dal codone di stop prematuro nel mRNA determinato dalla mutazione nonsenso. Questo meccanismo permette di portare alla produzione della distrofina funzionante che era stata interrotta, preservando la funzionalità del muscolo¹.
Ataluren agisce unicamente sulle mutazioni nonsenso, presenti nel 13% circa dei pazienti colpiti da distrofia muscolare di Duchenne.

Efficacia clinica
Il farmaco ha ottenuto da parte del comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA una “approvazione condizionata”, una procedura concessa a fronte della necessità di fornire, per una patologia con elevati bisogni clinici, una opzione terapeutica i cui dati non sono tuttavia ancora sufficienti. Queste autorizzazioni hanno validità annuale e possono essere rinnovate in seguito alla valutazione di nuove evidenze sull’efficacia e sicurezza del farmaco. La prima approvazione condizionata risale infatti a maggio del 2014.
L’approvazione condizionata del farmaco si basa sui risultati di due studi clinici randomizzati. Uno di questi, di fase 2b di 48 settimane, ha coinvolto 174 pazienti. L’endpoint principale di efficacia era costituito dalla variazione nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6 Minute Walk Distance, 6MWD) alla 48a settimana. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ataluren determinava una variazione nella 6MWD di 31,3 metri in più rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0,056), rallentando di fatto la perdita nella capacità di deambulare².
Un secondo studio di fase 3 ha analizzato l’effetto del farmaco su 228 pazienti. I risultati non sono stati tuttavia considerati conclusivi dal momento che la variazione nella 6MWD, endpoint principale dello studio, non ha raggiunto la significatività statistica. Sono tuttavia emersi dei benefici clinici negli endpoint secondari, quali il tempo impiegato per percorrere 10 metri al passo o di corsa e per salire o scendere quattro gradini nonché il tempo intercorso fino alla perdita della capacità di camminare.
Al fine di confermare l’efficacia e sicurezza del farmaco è stato infine richiesto di condurre uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 18 mesi, seguito da una fase di estensione di ulteriori 18 mesi. I risultati dello studio dovrebbero essere disponibili nel 2021.

Effetti indesiderati
Anche il profilo di sicurezza di ataluren si basa sui dati dei 2 studi randomizzati. Le reazioni avverse più comuni sono state nausea, vomito, diarrea, cefalea, dolore all’addome superiore e flatulenza. Sono state riportate inoltre alterazioni del profilo lipidico, piccoli aumenti della creatinina sierica, e della cistatina C, oltre che casi di elevazione della pressione arteriosa con l’uso concomitante di corticosteroidi sistemici.

Dosaggio: la dose giornaliera raccomandata è di 40 mg/kg di peso corporeo da distribuirsi nel seguente modo: 10 mg/kg di peso corporeo al mattino, 10 mg/kg di peso corporeo a mezzogiorno e 20 mg/kg di peso corporeo alla sera.

Modalità di somministrazione
Ataluren deve essere somministrato per via orale ogni giorno in 3 dosi in base al seguente schema: la prima dose deve essere assunta al mattino, la seconda a mezzogiorno e la terza alla sera, miscelata a liquidi o cibo semisolido. Gli intervalli di somministrazione raccomandati sono di 6 ore tra la dose del mattino e quella di mezzogiorno e tra la dose di mezzogiorno e quella della sera e di 12 ore tra la dose della sera e la prima dose del giorno successivo.

Avvertenze
I pazienti candidati all’uso di ataluren devono presentare, nell’ambito della loro condizione patologica di base, una mutazione nonsense del gene della distrofina, che deve essere stabilita mediante analisi genetiche.
Il farmaco inoltre non deve essere usato in concomitanza con gli aminoglicosidi, se somministrati per via endovenosa, a causa del rischio di aumento della creatinina sierica media.

Bibliografia