Il singhiozzo occasionale, di breve durata e a risoluzione spontanea, è una esperienza pressoché universale e priva di rilevanza clinica. Il singhiozzo persistente -arbitrariamente definito come singhiozzo continuo o ricorrente di durata superiore alle 24-48 ore1,2- è, al contrario, una evenienza di riscontro non comune, ma di rilevante interesse clinico perché spesso spia di una malattia di base e non raramente di difficile trattamento3,4.
Cos'è il singhiozzo
Il singhiozzo è un riflesso afinalistico1 dovuto alla contrazione involontaria di uno o di entrambi gli emidiaframmi e dei muscoli inspiratori intercostali, con inizio di un atto inspiratorio che viene poi abortito entro 35 msec. per chiusura improvvisa della glottide, con arresto del flusso aereo e produzione del caratteristico suono5. Le cause del singhiozzo
Nella maggior parte dei casi, il singhiozzo è riferibile all'attivazione/irritazione delle componenti di un arco riflesso complesso3, schematizzabile in una via afferente (nervo vago, nervo frenico, rami del simpatico toracico) ed una via efferente (rappresentata prevalentemente dal nervo frenico) integrate a livello centrale da un centro del singhiozzo che si presume situato nel bulbo e/o nel midollo spinale tra C3 e C5 e su cui convergono fibre provenienti dall'ipotalamo ed altre aree del cervello. La componente centrale del riflesso è inibita dall'aumento di pCO2 nel sangue e da ogni stimolo proveniente dalla faringe6.
Singhiozzo da irritazione delle vie nervose afferenti o efferenti
La lunghezza delle vie nervose coinvolte spiega perché le cause di singhiozzo siano rappresentate ai due lati del diaframma e nel distretto cervico-facciale1. Al di sotto del diaframma, la distensione gastrica (aria, cibo, liquidi) è la causa più comune di singhiozzo2. Altre cause subdiaframmatiche includono processi neoplastici o infiammatori occupanti spazio negli organi ipocondriaci7 e nel pancreas8 ed irritazione diretta del diaframma per la presenza di ascite o raccolte corpuscolate9. La radiografia del torace è il test più utile nella diagnosi delle cause sovradiaframmatiche9 perché consente di visualizzare diverse malattie del mediastino, del polmone e della pleura associate a singhiozzo6,9,10. Patologie sovradiaframmatiche che richiedono altre metodiche di studio includono malattie dell'esofago11-13, pericardite9ed infarto del miocardio14. Il singhiozzo può anche essere conseguenza di patologie del distretto cervico-facciale quali adenopatie laterocervicali3, corpi estranei endoauricolari4 ed altre6.
Singhiozzo da irritazione delle strutture di integrazione centrale
Il singhiozzo di origine centrale è generalmente associato ad altre manifestazioni motorie o sensitive2. La sclerosi multipla è una delle cause più comuni di singhiozzo intrattabile di origine centrale nel giovane adulto15. Il singhiozzo persistente è stato descritto peraltro in corso di disordini diversi quali infezioni cerebrali9,16, siringomielia2, malattie cerebrovascolari17 e dopo interventi neurochirurgici per il trattamento del morbo di Parkinson18. La comparsa di un singhiozzo centrale può talora precedere la comparsa di irregolarità del respiro culminanti in arresto respiratorio19.
Altre cause di singhiozzo
Le cause di singhiozzo riportate nella letteratura sono oltre 100 ed includono vari disordini metabolici quali diabete2, ipocalcemia4 ed iponatremia associata o meno a morbo di Addison20,21. Non è chiaro se tutte le condizioni riportate siano vere eziologie o solo associazioni casuali5. In numerose circostanze non è possibile definire alcuna causa organica. Alcune forme di singhiozzo possono essere psicogene, ma la persistenza del disturbo durante il sonno depone contro questa diagnosi1. Una evenienza non comune, ma che deve essere sempre considerata prima di intraprendere esami invasivi, è il singhiozzo da farmaci22. Nei casi segnalati, il singhiozzo è comparso in genere solo dopo diverse assunzioni22. I farmaci più comunemente incriminati sono le benzodiazepine ed i corticosteroidi23, ma sono riportati in letteratura casi di singhiozzo da antibiotici24, chemioterapici25,26 ed ondansetron22. Per alcuni farmaci (doxiciclina, amoxicillina, cotrimossazolo), il singhiozzo può essere secondario alla comparsa di ulcere esofagee22. Trattamento del singhiozzo
La rarità del singhiozzo persistente non ha consentito la realizzazione di studi clinici controllati convenzionali1 e la maggior parte delle evidenze è a tutt'oggi costituita da case reports o da studi controllati di dimensioni molto ridotte e con evidenti limiti metodologici27. Come in altre aree della medicina28" il medico deve fare del proprio meglio nel selezionare tra le scelte disponibili quella più adatta al proprio paziente, pur nella consapevolezza della carenza di prove di efficacia significative". Quando possibile il trattamento del singhiozzo deve essere eziologico1-3(ad esempio, omeprazolo nel trattamento dell'esofagite da reflusso o sospensione dei farmaci che causano il singhiozzo). Nella maggior parte dei casi, tuttavia, ciò non è possibile ed è necessario intraprendere un trattamento sintomatico, che può essere non farmacologico e/o farmacologico. Raramente è necessario ricorrere a procedure invasive.
Trattamento non farmacologico
Nel trattamento non farmacologico del singhiozzo vengono descritti numerosi rimedi popolari, per alcuni dei quali vi è una inconsapevole ma definita correlazione fisiologica1. I metodi più comuni si basano sulla inibizione delle strutture centrali per aumento della CO2 ematica o per stimolazione della faringe. Questi metodi, spesso efficaci nell'interrompere il singhiozzo di breve durata, in genere presentano una utilità temporanea nel singhiozzo protratto5, ma stante la loro innocuità possono essere tentati prima di ricorrere a farmaci. Il metodo più semplice di aumentare la concentrazione di pCO2 è respirare in un sacchetto di carta, ma esistono numerose varianti3. Anche l'iperventilazione può, paradossalmente, arrestare una crisi9. La stimolazione della faringe può avvenire per via meccanica (es. massaggio del palato molle con un tampone faringeo29 o passaggio di un sondino nasogastrico30) o termica (es. ingestione di acqua ghiacciata1 o nebulizzazione di soluzione fisiologica31). In un paziente con neoplasia avanzata e singhiozzo refrattario a farmaci si è rivelata risolutiva la nebulizzazione di 2 ml di soluzione fisiologica per poco più di 5 minuti. Il singhiozzo è scomparso nel giro di pochi minuti ma è ricomparso dopo 3-4 ore. La soluzione salina nebulizzata è stata quindi somministrata regolarmente ogni 2 ore durante il giorno e al bisogno durante la notte. Il singhiozzo è sempre scomparso in pochi minuti dalla somministrazione31. Trattamento farmacologico
I farmaci proposti sono molto numerosi, a sottolineare come nessun composto sia efficace in tutti i casi e come l'efficacia sia spesso parziale4. Con l'eccezione della clorpromazina, per gli altri farmaci il trattamento del singhiozzo non rientra fra le indicazioni registrate32. Nella maggior parte dei casi, il meccanismo d'azione del farmaco nella interruzione del singhiozzo non è definito con certezza, ma si presume una azione a livello delle strutture centrali e/o periferiche dell'arco riflesso1-5. La scelta di un farmaco anziché un altro è empirica perché non è possibile prevedere la risposta del paziente e talora la selezione del farmaco efficace è possibile solo dopo tentativi non risolutivi con altri composti1-5. Se il trattamento è inizialmente efficace, ma il singhiozzo ricompare, la dose dovrebbe essere aumentata (entro la soglia di sicurezza e a seconda della tolleranza). Un trattamento diverso dovrebbe essere considerato solo se l'aumento della dose si dimostra inefficace1-5.
Farmaci ad azione antidopaminergica
I farmaci di questo gruppo più comunemente usati nel trattamento del singhiozzo sono la metoclopramide e la clorpromazina. Entrambi i farmaci possono causare movimenti involontari di tipo extrapiramidale, effetto che ne controindica l'associazione o l'impiego nei pazienti con malattia di Parkinson3,4.
Metoclopramide(Plasil ®, compresse e fiale 10 mg)
Benché l'evidenza a sostegno dell'impiego della metoclopramide nel singhiozzo sia debole33, il farmaco viene considerato il trattamento iniziale di scelta nelle linee-guida sulle cure palliative dell'OMS34. La metoclopramide viene somministrata alla dose di 5-10 mg, 3-4 volte al giorno, per via orale o i.m./e.v. In uno studio condotto su 5 pazienti35, il farmaco ha risolto il singhiozzo per un periodo variabile da 30 minuti a 4 ore. In un altro studio su 14 pazienti36 con singhiozzo intrattabile di diversa eziologia, entro 30 minuti dalla somministrazione tutti i pazienti hanno ottenuto un sollievo della durata di 6-8 ore, periodo prossimo alla durata di azione del farmaco. La metoclopramide risulta generalmente ben tollerata e, a differenza di altri composti utilizzati nel trattamento del singhiozzo, può essere impiegata in gravidanza37.
Clorpromazina (Largactil ®, compresse 25-100 mg, fiale 50 mg)
Lo studio più importante condotto nel trattamento del singhiozzo risale al 1955, quando la clorpromazina era stata da poco immessa in commercio38. Sono stati valutati 50 pazienti di età compresa tra 26 e 80 anni con singhiozzo persistente di diversa eziologia e non responsivo ad inalazione di CO2 e ad altri interventi come la sezione del nervo frenico. La clorpromazina, somministrata alla dose di 25-50 mg per via parenterale (dosi inferiori nei pazienti più anziani e/o debilitati) ogni 2-4 ore, ha determinato la scomparsa del singhiozzo nell'80% dei pazienti ed ha prodotto un beneficio temporaneo (6 ore) nel 10%. Queste percentuali di successo non sono state replicate in studi successivi1-5. Se il trattamento parenterale risolve la condizione, il farmaco può essere assunto per via orale alla dose di 25-50 mg, 2-3 volte al giorno e quindi sospeso. Gli effetti indesiderati acuti della clorpromazina comprendono sedazione e ipotensione posturale39. La somministrazione a lungo termine è sconsigliata per la possibile comparsa di movimenti involontari irreversibili39. Le fenotiazine sono teratogene nell'animale e se ne sconsiglia l'uso in gravidanza, almeno nel primo trimestre37. GABA-agonisti
Baclofene(Lioresal ®, compresse 10-25 mg)
Il baclofene viene attualmente considerato il farmaco più efficace nel trattamento del singhiozzo cronico, ma mancano studi controllati e randomizzati che ne abbiano verificato la reale superiorità nei confronti delle altre molecole5. Il farmaco è usato nel trattamento della spasticità di origine spinale per la sua capacità di inibire i circuiti iperattivi del midollo spinale40. Il dosaggio iniziale è 5 mg 3 volte al giorno, preferibilmente a stomaco pieno, da aumentare in modo graduale a 25 mg 3 volte al giorno. Il dosaggio massimo consigliato è 100 mg/die40, ma nel trattamento della spasticità sono state impiegate dosi fino a 200 mg/die ed oltre41. Gli effetti indesiderati principali sono la sedazione e l'ipotonia, che possono essere aggravate, rispettivamente, dalla concomitante assunzione di alcool o di antidepressivi triciclici5. Il baclofene è escreto pressoché esclusivamente con le urine e, in alcuni studi, la presenza di insufficienza renale ha rappresentato criterio di esclusione42. Il farmaco può essere impiegato nei pazienti con ridotta funzione renale40,43 nei quali però è necessario ridurre il dosaggio per prevenire la neurotossicità, generalmente reversibile con la sospensione del farmaco, e nei pazienti già in dialisi, con il trattamento dialitico44,45. Dopo impiego protratto, il baclofene deve essere sospeso gradualmente in 10-14 giorni perché una interruzione improvvisa può precipitare uno stato maniacale, allucinazioni e/o convulsioni40.
La prima segnalazione dell'utilizzo del baclofene nel singhiozzo risale al 198846: in una lettera al New England Journal of Medicine sono stati descritti due casi di singhiozzo persistente, refrattario ai trattamenti farmacologici precedentemente intrapresi, trattati con successo con basse dosi di baclofene per os (rispettivamente 10 mg x 2/die e 10 mg x 3/die). In entrambi i casi il sintomo si era ripresentato alla sospensione del farmaco (rispettivamente 48 ore e 24 ore dopo), per poi di nuovo risolversi con la ripresa della terapia. Questi risultati sono stati confermati in successivi case reports in cui il baclofene è stato utilizzato da solo47-52o in associazione ad altri farmaci53. L'unico studio cross-over in doppio cieco randomizzato42 è stato effettuato su 4 pazienti (età 50-73) con singhiozzo da almeno 6 mesi in cui vari farmaci, tra cui metoclopramide e clorpromazina, avevano fallito. Tutti i pazienti sono stati preliminarmente sottoposti a esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS) per escludere una patologia organica gastroesofagea. Dopo 2 giorni di wash-out è stato somministrato baclofene 5 mg o placebo ogni 8 ore per 3 giorni; il dosaggio è stato poi aumentato a 10 mg ogni 8 ore per altri 3 giorni, ed infine sospeso. Dopo una settimana di wash-out si è effettuato il cross-over ripetendo lo schema riportato. Differentemente dai case reports preliminari, in questo studio il baclofene non è stato in grado di eliminare il singhiozzo, forse a causa del basso dosaggio impiegato. Tutti i pazienti hanno, tuttavia, ottenuto un beneficio sintomatico, osservato sia dal paziente che da un osservatore in cieco, ed il periodo libero da singhiozzo è aumentato del 69% con una dose di 15 mg/die e del 120% con una dose di 30 mg/die, con ricaduta alla sospensione del farmaco. Nei pazienti trattati con placebo non si è osservato alcun miglioramento. Non sono stati registrati effetti indesiderati. Un altro studio54,55 è stato condotto su 37 pazienti con singhiozzo intrattabile. Fra questi, 17 erano pazienti in cui la EGDS preliminare non aveva evidenziato alcuna patologia gastro-esofagea e sono stati trattati subito con baclofene, 20 erano pazienti, provenienti da un gruppo di 55 inizialmente sottoposti ad un trattamento con omeprazolo e cisapride, i quali, non avendo ottenuto alcun beneficio, hanno ricevuto anche baclofene. Al termine dello studio, il farmaco è risultato efficace o parzialmente efficace in 28 dei 37 pazienti trattati con baclofene da solo o in associazione (18 casi di risoluzione completa e 10 di riduzione della sintomatologia), senza differenze significative tra i pazienti con o senza problemi gastroesofagei. Non si sono verificati effetti indesiderati ad eccezione di nausea e sonnolenza nei pazienti trattati con dosi superiori a 45 mg/die, effetti comunque rapidamente reversibili con la riduzione del dosaggio. Benché il baclofene sia usato per somministrazione intatecale nei pazienti con spasticità spinale grave, non sono disponibili dati per l'impiego e.v. o sottocute, opzione particolarmente importante nel paziente che richieda cure palliative e non sia in grado di deglutire5.
Acido Valproico(Depakin®, compresse 200 e 500 mg)
In uno studio durato 13 mesi56sono stati seguiti 5 uomini (di età compresa fra 32 e 82 anni) con singhiozzo persistente, refrattario a vari trattamenti non farmacologici e farmacologici. I pazienti sono stati trattati con acido valproico, alla dose iniziale di 15 mg/kg/die ed il dosaggio giornaliero è stato aumentato di 250 mg ogni 2 settimane fino alla scomparsa del sintomo o alla comparsa di effetti indesiderati. 4 pazienti hanno presentato una risoluzione completa del sintomo per 3-12 mesi durante la somministrazione del farmaco. In questo studio non si sono avute alterazioni della funzionalità epatica, che sono tra gli effetti indesiderati più comuni dell'acido valproico41. Il farmaco è teratogeno e non dovrebbe essere usato in gravidanza37.
Gabapentina(Neurontin® compresse 100, 300 e 400 mg)
In uno studio17 effettuato su 8 pazienti con singhiozzo refrattario da cause cerebrovascolari, la gabapentina è stata somministrata alla dose di 400 mg 3 volte al giorno, per 3 giorni, dosaggio ridotto a 400 mg/die per altri 3 giorni ed infine sospeso. La maggior parte dei pazienti ha risposto subito ed il sintomo è scomparso pressoché completamente durante il secondo giorno di terapia. Tutti i pazienti sono rimasti completamente asintomatici durante il follow-up durato 6 mesi. L'efficacia della gabapentina, al dosaggio di 1.200 mg/die, è stata segnalata anche in altri studi57. Calcio antagonisti
Nifedipina (Adalat ®, compresse 10 e 20 mg)
La prima segnalazione sull'utilizzo di questo farmaco nel trattamento del singhiozzo intrattabile risale al 1986 ed è relativa ad un paziente oncologico in fase avanzata58. La nifedipina (10 mg per 3/die, aumentata in seguito a 20 mg per 3/die) ha determinato la scomparsa del disturbo, che si è poi ripresentato alla sospensione del farmaco per scomparire di nuovo con la ripresa della terapia. Lo stesso dosaggio è stato utilizzato in 7 pazienti, di età compresa fra 14 e 75 anni, con singhiozzo continuo o ricorrente da almeno 1 settimana, refrattario ad altri trattamenti59. In tre pazienti il sintomo si è risolto durante il trattamento ma è ricomparso alla sospensione. In un paziente, controllato per due mesi, il singhiozzo è recidivato alla progressione dell'ependimoma cervico-midollare del quale era affetto. Un paziente ha ottenuto una riduzione della frequenza e della intensità degli attacchi. Due pazienti infine non hanno avuto alcun beneficio. Due pazienti hanno manifestato effetti indesiderati, inclusa una lieve ipotensione posturale. Uno studio descrive un caso di singhiozzo intrattabile, risolto con 160 mg di nifedipina/die [il fludrocortisone (Florinef®, non in commercio in Italia) veniva somministrato al paziente per mantenere la normotensione60]. Altri autori hanno supportato l'utilizzo della nifedipina nel singhiozzo61. Il farmaco ha il vantaggio di poter essere somministrato anche per via sublinguale nei pazienti con difficoltà di deglutizione32.
Nimodipina(Nimotop® compresse e buste 30 mg, gocce 4%, flaconi 10 mg/50 ml solo uso ospedaliero)
Due pazienti con singhiozzo intrattabile, entrambi non responsivi ad altri trattamenti farmacologici, sono stati trattati con nimodipina62. Il primo paziente ha assunto nimodipina 30 mg/die per os, mentre il secondo, incapace di assumere farmaci per via orale, è stato trattato con 10 mg/die di nimodipina per via e.v. In entrambi i casi, il farmaco ha portato alla scomparsa del sintomo. Altri farmaci
Nefopam(Oxadol®, fiale 20 mg)
Il nefopam, un analgesico non oppiaceo ad azione centrale, è stato utilizzato in 3 casi di singhiozzo persistente63. Il farmaco, somministrato al dosaggio di 10 mg e.v., in tutti e tre i casi ha determinato la scomparsa del sintomo in un minuto. In un paziente il sintomo si è ripresentato dopo 4 ore dalla somministrazione del farmaco ed è stato necessario proseguire la terapia con nefopam 10 mg x 4/die e.v. per 2 giorni associando carbamazepina 200 mg x 3/die per os; il sintomo è scomparso e non si è più ripresentato. Il secondo paziente ha proseguito con nifedipina 30 mg x 3/die anch'esso con successo e senza ripresa della sintomatologia. Nel terzo paziente il singhiozzo non si è più ripresentato e non è stato quindi necessario proseguire con altri farmaci. L' efficacia del farmaco è stata confermata in uno studio successivo (degli stessi autori) in 7 pazienti con singhiozzo post-operatorio resistente ad altri trattamenti64. Nessuno dei pazienti trattati ha riportato reazioni avverse di rilievo.
Lidocaina
In un paziente con singhiozzo intrattabile di natura non neoplastica, la nebulizzazione giornaliera di 3 ml di lidocaina al 4% per 3 giorni consecutivi ha determinato la completa risoluzione della sintomatologia per la durata 3 settimane65. Una volta ripresentatosi, il sintomo è scomparso nuovamente ripetendo il trattamento. Il solo effetto indesiderato riportato è stata la perdita temporanea del riflesso della deglutizione; il paziente è stato perciò istruito ad evitare l'ingestione di cibo e di liquidi 30 minuti prima e 2 ore dopo il trattamento al fine di ridurre il rischio di aspirazione nelle vie aeree. In un paziente in cui l'utilizzo di farmaci per via orale era controindicato per il rischio di "ab ingestis" dovuto alla gravità del singhiozzo, la lidocaina è stata somministrata per via endovenosa66. La dose di carico di 2 mg/kg è stata seguita dalla infusione continua di 2 mg e quindi 4 mg/minuto. La frequenza e l'intensità del singhiozzo sono andate gradualmente diminuendo e nel giro di un ora il paziente era in grado di mangiare e parlare senza interruzioni. Il farmaco è stato sospeso dopo 24 ore dalla scomparsa completa del sintomo che, però, si è ripresentato 12 ore dopo la sospensione della terapia. La somministrazione orale di mexiletina (molecola strutturalmente simile alla lidocaina, Mexitil®), 150 mg 3 volte al giorno, preceduta da un bolo di 1 mg/kg di lidocaina, non ha prodotto alcun beneficio, mentre il ripristino della infusione di lidocaina 2 mg/min. ha portato nuovamente alla risoluzione del sintomo, consentendo di iniziare una terapia con carbamazepina 200 mg x 3/die per via orale, e di risospendere la lidocaina dopo 24 ore. Durante il trattamento con carbamazepina il singhiozzo è divenuto tollerabile ed è scomparso dopo 2 settimane, rendendo possibile la sospensione del farmaco senza ripresa del sintomo.
Midazolam (Ipnovel ®, fiale im/ev 15 mg)
Benché il farmaco sia stato associato a singhiozzo67, due pazienti con neoplasia avanzata e con singhiozzo non responsivo ad altri trattamenti sono stati trattati con midazolam68. In entrambi i casi è stato necessario utilizzare una dose sedante di midazolam in infusione per mantenere il controllo del singhiozzo. Da questi due casi è difficile stabilire se gli effetti del midazolam siano specifici sul riflesso del singhiozzo o siano solo conseguenza di una sedazione generale simile a quella riportata in corso di anestesia generale5.
Miscellanea
Per farmaci come aloperidolo69, atropina70, carbamazepina1 e amitriptilina1,2 esistono in letteratura evidenze molto scarse. Questi farmaci sono generalmente usati ai dosaggi abituali per le indicazioni più comuni. Tecniche invasive
Un sollievo temporaneo limitato alla durata di azione del farmaco ma sufficiente per consentire procedure che richiedano assoluta immobilità, può talora essere ottenuto bloccando il nervo glosso-faringeo con marcaina (2,5 ml allo 0,5%) iniettata nel pilastro palatino posteriore71,72. Gli interventi diretti sul frenico sono spesso non coronati da successo perché non viene controllata l'attività dei muscoli intercostali e dei muscoli accessori del respiro. Il blocco di entrambi i nervi frenici causa paralisi completa del diaframma e può precipitare una insufficienza ventilatoria grave73. Conclusioni
Come si vede, le proposte terapeutiche per il trattamento del singhiozzo ricorrente sono numerose. Purtroppo la numerosità deve confrontarsi con una scarsa attendibilità dei dati per la mancanza di studi clinici controllati. La scelta della terapia "migliore" risulterà comunque empirica. La conoscenza dei farmaci che si possono prendere in considerazione, la loro potenziale tossicità in rapporto al tipo di paziente da trattare e l'esperienza personale costituiscono criteri ragionevoli di scelta. Bibliografia 1. Kolodzik PW, Eilers MA. Hiccups (singultus) : review and approach to management. Ann Emerg Med 1991; 20: 565-73. 2. Howard RS. Persistent hiccups. BMJ 1992; 305: 1237-8. 3. Rousseau P. Hiccups. South Med J 1995; 88: 175-81. 4. Friedman NL. Hiccups : a treatment review. Pharmacotherapy 1996; 16 : 986-95. 5. Walker P, S Watanabe et al. Baclofen, a treatment for chronic hiccup. J Pain Sympt Manag 1998; 16: 125-32. 6. Viera AJ, Sullivan SA. Remedies for prolonged hiccups. 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