BUSSOLA

Indicazioni approvate: Trattamento dei segni e dei sintomi dell'artrite reumatoide, in associazione a metotrexato nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.

L'anakinra è una forma ricombinante, non glicosilata, dell'IL-1Ra, un antagonista endogeno che si lega ai recettori IL-1 e inibisce gli effetti pro-infiammatori dell'IL-1. Somministrata per via sottocutanea, l'anakinra ha una biodisponibilità elevata (95%) e raggiunge livelli plasmatici massimi in 3-7 ore¹. Il farmaco viene eliminato con le urine, sotto forma immodificata per meno del 10% con una emivita terminale di 4-6 ore³ . La sede del metabolismo non è nota³. La clearance dell'anakinra è ridotta del 70-75% nei pazienti con insufficienza renale grave.

Efficacia clinica
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia complessa, caratterizzata da una infiammazione cronica sistemica e sinoviale, mediata dall'attivazione dei linfociti T e dal successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie². Le citochine TNF-alfa (fattore di necrosi tumorale alfa) e IL-1 (interleuchina-1) sembrano giocare un ruolo determinante nello sviluppo delle sinoviti e nella distruzione della cartilagine articolare e dell'osso. Il trattamento dell'AR si basa essenzialmente sull'uso precoce di antireumatici "modificanti la malattia" (DMARDs), soprattutto metotrexato e sulfasalazina, al fine di controllare i sintomi e rallentare la progressione della malattia. Questi farmaci, tuttavia, spesso producono solo risposte temporanee, tardive o insufficienti o causano effetti indesiderati problematici. I farmaci che bloccano gli effetti del TNF-alfa resi recentemente disponibili, etanercept (Enbrel) e infliximab (Remicade), hanno offerto prospettive terapeutiche nuove, ma con una aumentata incidenza di infezioni anche gravi. Ai due inibitori del TNF-alfa si va ora ad aggiungere il primo antagonista del recettore dell'IL-1, l'anakinra.
Negli studi clinici, l'attività della malattia è stata valutata usando i criteri di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR) che si basano sulla attenuazione del dolore e della tumefazione delle articolazioni e sul miglioramento di almeno 3 parametri su 5 complessivi (valutazione globale da parte del medico e del paziente, punteggi relativi al dolore e alla disabilità, concentrazioni ematiche della proteina C reattiva)⁴. Un miglioramento del 20% secondo i criteri ACR (ACR 20) definisce una risposta minima al trattamento clinicamente "significativa"; miglioramenti del 50% e del 70% (ACR50 e ACR70) indicano risposte superiori.

In monoterapia
In uno studio in doppio cieco, 472 pazienti con AR grave (durata <8 anni) che assumevano FANS e/o corticosteroidi, ma non DMARDs, sono stati randomizzati al trattamento con 30mg, 75mg, 150mg di anakinra o placebo una volta al giorno per via sottocutanea. Dopo 24 settimane, tutti i pazienti in terapia con anakinra sono migliorati, ma solo in quelli trattati col dosaggio più alto, superiore a quello attualmente raccomandato di 100mg, il miglioramento ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (43% contro 27%)⁵. All'esame radiologico, i 3 gruppi trattati con anakinra mostravano una riduzione significativa della progressione del danno articolare⁶.
Al termine dello studio con placebo, 309 pazienti (dei 472 arruolati) sono entrati nella fase di estensione che si è protratta per ulteriori 52 settimane in condizioni di doppia cecità⁷. I pazienti originariamente assegnati al placebo sono stati randomizzati a uno dei tre dosaggi dell'anakinra, mentre i pazienti già trattati col farmaco hanno proseguito il trattamento alle stesse dosi utilizzate in precedenza (30mg, 75mg o 150mg). Dopo 48 settimane, a raggiungere una risposta ACR20 è stato il 51% dei pazienti passati dal placebo ad anakinra e il 46% di quelli che hanno continuato la terapia col farmaco⁷. Risposte ACR50 e ACR70 sono state osservate rispettivamente nel 18% e nel 3% dei pazienti trattati ininterrottamente con anakinra per 48 settimane e nel 20% e nell'1% di quelli trattati all'inizio con placebo e trasferiti al farmaco nella fase di estensione dello studio⁷.

In associazione a metotrexato
In uno studio, 419 pazienti con AR da moderata a grave, in terapia con metotrexato da almeno 6 mesi (15-25mg/settimana), sono stati randomizzati ad anakinra (0,04, 0,1, 0,4, 1 o 2mg/kg) o a placebo, somministrati una volta al giorno per via sottocutanea⁸. I pazienti del gruppo anakinra hanno mostrato un miglioramento clinico dose-dipendente rispetto al gruppo placebo già a partire dalla 12^a settimana. Dopo 24 settimane, si è registrata un risposta ACR20 nel 46% dei pazienti trattati con 1mg/kg di anakinra e nel 38% di quelli trattati con 2mg/kg contro il 19% dei pazienti assegnati al placebo⁸. Il farmaco, ai due dosaggi più alti, ha prodotto anche un miglioramento, statisticamente significativo rispetto al placebo, delle scale funzionali indicanti l'abilità del paziente nello svolgere varie attività quotidiane⁹.
Un altro studio presente nel dossier dell'EMEA ha dimostrato che in 501 pazienti con AR in trattamento con metotrexato, la somministrazione di anakinra (100mg/die), dopo 24 settimane, ha prodotto una risposta ACR20 nel 38% dei pazienti contro il 22% di quelli trattati con placebo¹⁰.

In associazione a inibitori del TNF-alfa
L'associazione con etanercept si è rivelata infruttuosa sotto il profilo clinico (assenza di beneficio aggiuntivo) e rischiosa in termini di sicurezza (per l'aumentato rischio di infezioni e di neutropenia), ragione per cui non è raccomandata¹¹. Uno studio clinico, randomizzato, della durata di 24 settimane, effettuato su 242 pazienti con AR non trattati in precedenza con altri agenti biologici e che già assumevano metotrexato, ha confrontato la somministrazione di etanercept da solo (25mg due volte la settimana) con etanercept insieme ad una dose giornaliera di 100 mg di anakinra. I risultati hanno mostrato una più elevata incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto ai pazienti trattati con etanercept, superiore a quella osservata in studi precedenti in cui anakinra era usato da solo¹². Nello studio non si è osservato alcun beneficio terapeutico del trattamento in combinazione rispetto a etanercept da solo¹².

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti dell'anakinra sono le reazioni nella sede di inoculo; tali reazioni che non includono solo il prurito, l'eritema, il dolore, ma anche le ecchimosi e il sanguinamento, tendono a ridursi di intensità nel tempo, ma hanno spesso costretto i pazienti a sospendere il trattamento⁸. Altre reazioni avverse aventi una incidenza superiore al placebo sono state la cefalea e il dolore addominale⁸.
Per valutare la sicurezza del farmaco è stato condotto uno studio specifico nel quale 1.399 pazienti con altre malattie concomitanti, in trattamento con FANS, corticosteroidi e/o DMARDs, sono stati randomizzati a 100mg/die di anakinra o a placebo¹³. Al termine del follow up di 6 mesi, l'incidenza di effetti indesiderati importanti è stata molto simile tra i due gruppi (7,7% contro 7,8%), ma le infezioni gravi, soprattutto polmoniti, celluliti e infezioni osteoarticolari, sono risultate più frequenti con anakinra che con placebo (2,1% contro 0,4%)¹³. La percentuale di interruzioni del trattamento causate dalla comparsa di effetti indesiderati è stata del 13,4% nel gruppo trattato con anakinra e del 9,2% nel gruppo assegnato al pacebo¹³.

Costo
Il costo massimo (ex-factory) che sostiene l'ospedale per un anno di trattamento con anakinra (100 mg una volta al giorno per via sottocutanea) è di circa 11.170 euro; un analogo trattamento con etanercept (25mg due volte la settimana per via sottocutanea) costa circa 12.250 euro, con infliximab (3mg/kg per infusione e.v. a 0, 2 e 6 settimane, poi ogni 8 settimane, paziente di 70kg) costa 10.050 euro.
 

Bibliografia
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