BUSSOLA

Indicazioni approvate: Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TVP) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell'anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell'anca.

L'eparina non frazionata, estratta dalla mucosa intestinale di maiale o dal polmone di bovino, è una miscela eterogenea di polisaccaridi con un peso molecolare medio di 15.000 dalton. L'eparina agisce come anticoagulante legandosi con l'antitrombina plasmatica per formare un complesso che è più attivo dell'antitrombina stessa nell'inattivare la trombina e il fattore Xa, l'enzima che catalizza la sintesi della trombina¹. Il legame con l'antitrombina avviene attraverso una specifica sequenza pentasaccaridica presente nel 30% circa della molecola dell'eparina. Le eparine a basso peso molecolare, prodotte spezzando l'eparina non frazionata in catene più corte, hanno un peso molecolare di 4-6.000 dalton e contengono soprattutto unità pentasaccaridiche che inibiscono il fattore Xa e poche catene polisaccaridiche che inibiscono la trombina.
Il fondaparinux è un analogo sintetico della catena pentasaccaridica dell'eparina che si lega solo all'antitrombina aumentando il blocco del fattore Xa¹. Impiegato per via sottocutanea, il fondaparinux ha una biodisponibilità del 100% con livelli plasmatici di picco che vengono raggiunti entro 2 ore¹. L'emivita di 17-21 ore consente un'unica somministrazione al giorno. Il farmaco non è legato alle proteine plasmatiche e viene eliminato con le urine¹; la sua clearance è aumentata in pazienti con insufficienza renale.

Efficacia clinica
Il fondaparinux è stato confrontato solo con l'enoxaparina nella prevenzione delle trombosi venose profonde (TVP) in 5 studi randomizzati, in doppio cieco: il primo condotto in pazienti (n=1.711) sottoposti a intervento chirurgico per frattura dell'anca², il secondo in pazienti (n=1.049) candidati a chirurgia ortopedica elettiva del ginocchio³, gli altri tre studi in pazienti (n=5.517) sottoposti a intervento di sostituzione dell'anca^4-6.
Il trattamento con fondaparinux è avvenuto generalmente 6 ore dopo l'intervento (range 4-8 ore), mentre la somministrazione dell'enoxaparina è iniziata nel periodo pre-operatorio (12 ore prima dell'intervento) in due studi^2,6, negli altri studi da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico^3,4,5. Il dosaggio del fondaparinux, fatta eccezione per uno studio in cui si sono utilizzate dosi di 0,75mg, 1,5 mg, 3mg, 6mg, 8mg e nel quale il trattamento con le dosi più alte è stato sospeso per l'elevata incidenza di complicazioni emorragiche⁴, è stato di 2,5 mg una volta al giorno; il dosaggio dell'enoxaparina è stato di 40 mg in monosomministrazione quotidiana negli studi in cui è stata iniziata nel periodo pre-operatorio^2,6 (pari al 40% del totale dei pazienti), di 30 mg per 2 volte al giorno negli altri^3,4,5. La durata del trattamento è stata di 5-9 giorni.
L'efficacia del fondaparinux è stata valutata a 11 giorni dall'intervento sulla base di un end point composito che includeva la trombosi venosa profonda sintomatica o documentata mediante flebografia bilaterale e l'embolia polmonare. Escluso lo studio di dose-ranging⁴, il fondaparinux si è dimostrato più efficace dell'enoxaparina in tre studi^2,3,6 su quattro. La riduzione del 50% degli eventi tromboembolici a favore del fondaparinux (7% contro 14%) rilevata in una metanalisi dei quattro studi, che ha incluso i soli pazienti sottoposti a flebografia (n=5.385 pari al 73% del totale)⁷, è dovuta quasi esclusivamente alla diminuzione delle trombosi venose profonde asintomatiche; poiché le trombosi venose asintomatiche tendono a scomparire senza complicazioni e non esiste una correlazione lineare tra reperti flebografici ed esiti clinici⁸, il dato in sé ha una valenza pratica incerta. Sulla base di criteri clinicamente più rilevanti, vale a dire mortalità, embolia polmonare fatale e non fatale o trombosi venosa profonda sintomatica, a 11 giorni non è emersa alcuna differenza tra fondaparinux ed enoxaparina⁷.
I dati che dimostrano una efficacia prolungata nel tempo del fondaparinux lasciano perplessi per l'elevatissima incidenza di eventi tromboembolici osservati nel gruppo placebo; 656 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura d'anca, dopo essere stati trattati con fondaparinux (2,5 mg/die) per 6-8 giorni, sono stati randomizzati a fondaparinux (2,5mg/die) o a placebo per un periodo di 19-23 giorni. Il fondaparinux ha ridotto l'incidenza di eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda documentata tramite flebografia ed embolia polmonare, costituenti la principale misura di esito) dal 35% con placebo (77/220) all'1,4% (3/208)⁹.

Effetti indesiderati e controindicazioni
Il sanguinamento rappresenta l'effetto indesiderato più frequente del fondaparinux. L'incidenza di emorragie maggiori si è dimostrata complessivamente più frequente con fondaparinux che con enoxaparina (2,7% contro 1,7%)^7,10; il rischio emorragico risulta più elevato nei pazienti anziani, nei pazienti sottopeso (<50kg) e in quelli con ridotta funzionalità renale¹ (nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30ml/min. il fondaparinux è controindicato).
Negli studi clinici, l'incidenza di trombocitopenia è stata simile nei due gruppi (circa 3%)¹¹. A sviluppare anticorpi antieparina sono stati rispettivamente il 4,3% dei pazienti trattati con fondaparinux e il 3,3% di quelli trattati con enoxaparina¹¹.
Non è stata accertata la sicurezza del farmaco nei bambini e nelle donne in gravidanza.

Interazioni
La somministrazione concomitante di warfarin non sembra influenzare i parametri farmacocinetici del fondaparinux¹².

Costo
In ospedale, il costo giornaliero del trattamento con fondaparinux (2,5 mg) è molto più alto di quello con enoxaparina (40 mg in monosomministrazione): 7,8 euro contro 3,3 euro (50% del prezzo, IVA compresa).
 

Bibliografia
1. Fondaparinux, un nuovo anticoagulante. The Medical Letter 2002; anno XXXI: 53-4.
2. Eriksson BI et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304.
3. Bauer KA et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345:1305-10.
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5. Turpie AGG et al. for the PENTATHLON Study Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359:1721-26.
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7. Turpie AGG et al for the Steering Committees of the Pentasaccharide Orthopedic Prophylaxis Studies. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med 2002; 162:1833-40.
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11. FDA - Center for drug evaluation and research "Application number 21-345- fondaparinux- Memorandum" 19 July 2001.
12. Faaij RA e al. Absence of an interaction between the synthetic pentasaccharide fondaparinux and oral warfarin. Br J Clin Pharmacol 2002; 54:304-9.