Guselkumab è un farmaco biotecnologico che inibisce selettivamente l’interleuchina IL-23, una citochina regolatrice che svolge un importante ruolo nella psoriasi. È un anticorpo monoclonale umano, costituito da una immunoglobulina lambda G1, che si lega alla subunità p19 dell’IL-23 con elevata specificità e affinità¹. L’IL-23 è stata infatti riconosciuta come regolatrice fondamentale nella patogenesi di malattie autoimmunitarie come la psoriasi, in quanto induce la proliferazione di cellule Th17 pro-infiammatorie che rilasciano citochine IL-17, IL-22 e TNF-α che contribuiscono alla formazione delle placche psoriasiche.
È stato dimostrato che nei pazienti affetti da psoriasi i livelli di IL-23 sono elevati e il blocco di IL-23 da parte di guselkumab normalizza la produzione di queste citochine, bloccando il processo infiammatorio.

Efficacia clinica
La psoriasi è una patologia infiammatoria ad andamento cronico-recidivante caratterizzata da un’aumentata proliferazione epidermica. È ormai considerata come condizione a carattere sistemico che può essere associata a un peggioramento della qualità di vita e allo sviluppo di comorbidità che includono artrite psoriasica, obesità, sindrome metabolica, insufficienza renale, ictus, e patologie cardiovascolari². La psoriasi a placche è la variante più comune della psoriasi ed è caratterizzata da placche eritematose e desquamanti, dai margini demarcati, con scaglie bianco-argento.
Per valutare la severità e l’estensione della patologia, si utilizza nella maggior parte dei casi l’indice dermatologico PASI (Psoriasis Area and Severity Index), indice di valutazione delle lesioni psoriasiche in base alle caratteristiche di eritema, infiltrazione e desquamazione e all'area della superficie colpita. Tale parametro viene spesso utilizzato negli studi clinici per la valutazione dell’efficacia dei farmaci: vengono così indicate con le diciture PASI 100, PASI 90 e PASI 75 le riduzioni del punteggio al baseline di almeno il 100, 90 e 75%, rispettivamente.
L'attuale armamentario terapeutico della psoriasi include trattamenti topici, fototerapia, terapie sistemiche convenzionali e con agenti biologici. Il rapido sviluppo di queste nuove terapie ha radicalmente cambiato il trattamento della patologia.
L’efficacia e la sicurezza di guselkumab sono state valutate in tre studi registrativi di Fase III: VOYAGE 1 e 2 e NAVIGATE.
In tutti gli studi sono stati arruolati pazienti con durata media di patologia di 15-18 anni, e il 15-20% soffriva anche di artrite psoriasica. La maggior parte dei pazienti aveva un Investigator Global Assessment (IGA) pari a 3, considerato come indicatore di patologia moderata, un punteggio PASI medio compreso tra 20 e 22 e un BSA (Body Surface Area) che indicava una percentuale di estensione delle lesioni pari al 25-31%.
Gran parte dei pazienti aveva utilizzato in precedenza una terapia topica (dall’88% al 96%), una terapia sistemica convenzionale (52-66%), e la fototerapia (49-59%), mentre la terapia con farmaci biologici era stata utilizzata nel 19-23% dei casi.

VOYAGE 1³
Questo studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e adalimumab (inibitore del TNF), condotto su 1.837 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave, includeva un periodo in cui guselkumab veniva confrontato con placebo (settimane 0-16) dopo il quale i pazienti trattati con placebo passavano a guselkumab fino alla 48^ma settimana, e un periodo verso adalimumab (settimane 0 - 48). I pazienti erano randomizzati a guselkumab (100 mg alla settimana 0 e 4 seguite da una dose ogni 8 settimane) o adalimumab (80 mg alla settimana 0, 40 mg alla settimana 1, seguiti da 40 mg ogni due settimane).
L’endpoint co-primario era la percentuale di pazienti che avevano ottenuto un punteggio IGA corrispondente a guarigione-0 o malattia minima-1 (IGA 0/1) e una risposta PASI 90 alla 16^ma settimana rispetto al placebo.
Una proporzione significativamente maggiore di pazienti in trattamento con guselkumab rispetto al placebo aveva raggiunto il PASI 90 (73,3% vs 2,9%) alla settimana 16. Analogamente, significativamente più alta è risultata la proporzione di soggetti trattati con guselkumab vs adalimumab che aveva raggiunto il PASI 90 (73,3% vs 49,7%) e il PASI 75 (91,2% vs 73,1%) alla settimana 16. Questi risultati sono stati mantenuti anche alla 24^ma e 48^ma settimana (Tabella).
Alla 16^ma settimana inoltre i pazienti trattati con guselkumab riferivano un miglioramento nel grado di disagio sociale e psicologico connesso alla presenza della malattia, misurato mediante il questionario DLQI (Dermatology Life Quality Index), significativamente più marcato rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale miglioramento era anche clinicamente rilevante.

VOYAGE 2⁴
È uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con farmaco attivo (adalimumab) in 992 soggetti con psoriasi a placche di grado moderato e severo. Lo studio comprendeva un periodo verso placebo (settimane 0-16), un periodo verso adalimumab (settimana 0-28). Alla 28^ma settimana i pazienti che raggiungevano PASI 90 (rispondenti) venivano nuovamente randomizzati a sospendere il trattamento o a proseguire con guselkumab (settimane 28-72 i non rispondenti ricevevano guselkumab). L’endpoint principale era lo stesso del VOYAGE 1.
Al termine delle 16 settimane, una proporzione significativamente più alta di soggetti trattati con guselkumab rispetto al placebo aveva raggiunto PASI 90 (70,0% vs. 2,4%). Analogamente, alla 16^ma settimana una percentuale più alta di soggetti nel braccio guselkumab rispetto al braccio adalimumab aveva raggiunto un PASI 90 (70,0% vs 46,8%) e PASI 75 (86,3% vs 68,5%). Nella fase di ri-trattamento, il PASI 90 è stato mantenuto nell'88,6% dei pazienti nel gruppo trattato con guselkumab verso il 36,8% di quelli che avevano interrotto il trattamento (P <0,001). Nei 112 non rispondenti ad adalimumab che hanno iniziato il guselkumab alla settimana 28, le percentuali di PASI 90 e di PASI 100 sono aumentate rispetto al baseline, raggiungendo il 66,1% e il 28,6%, rispettivamente, alla 48^ma settimana (Tabella).
Anche in questo studio, i pazienti trattati con guselkumab riferivano un miglioramento della qualità di vita, significativamente maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, sia in termini di disagio sociale e psicologico connesso alla malattia, sia in termini di benessere psico-fisico (misurato mediante il questionario SF-36).
Lo studio ha pertanto dimostrato che guselkumab è efficace anche come terapia di mantenimento e nei pazienti che non hanno risposto ad adalimumab.

NAVIGATE⁵
Si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco che includeva un primo periodo di 16 settimane in aperto in cui tutti i pazienti ricevevano ustekinumab 45 o 90 mg (in base al peso corporeo) alla settimana 0 e 4. I pazienti con risposta inadeguata (cioè, con punteggio IGA ≥ 2 [malattia da moderata a grave]) erano randomizzati a guselkumab (100 mg alle settimane 16 e 20 e in seguito ogni otto settimane) o a continuare il trattamento con ustekinumab ogni 12 settimane fino alla settimana 40. Successivamente i pazienti entravano nella fase di follow-up fino alla settimana 60. L'endpoint principale era costituito dal numero di visite in cui i pazienti raggiungevano un IGA 0/1 e almeno un miglioramento di due gradi (dalla settimana 16) dalla settimana 28 alla settimana 40.
Il numero medio di visite in cui i pazienti avevano raggiunto l’endpoint era significativamente maggiore nel gruppo guselkumab rispetto al gruppo ustekinumab (1,5 vs. 0,7; P<0 001); inoltre, proporzioni maggiori di pazienti nel gruppo guselkumab hanno raggiunto un PASI 90, PASI 100 e DLQI (Dermatology Life Quality Index) 0/1 alla settimana 52 (Tabella).



Il limite dello studio è legato al bias che si crea nel confronto tra guselkumab e ustekinumab in pazienti identificati come non rispondenti a ustekinumab. Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento nel braccio che ha continuato ad utilizzare ustekinumab (15,0%) era maggiore rispetto al braccio randomizzato a guselkumab (6,7%), e questa differenza potrebbe aver creato uno sbilanciamento.
Sono stati recentemente presentati i dati del quarto studio di fase III, lo studio ECLIPSE. Si tratta di uno studio multicentrico, randomizzato, che ha valutato l’efficacia e sicurezza di guselkumab verso secukinumab (un inibitore dell’IL-17) in adulti con psoriasi a placche da moderata a grave. È il primo studio di confronto di un inibitore dell’IL-23 con un inibitore dell’IL-17.
Complessivamente, 1.048 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di guselkumab (somministrato alle settimane 0, 4 e 12, seguito da una somministrazione ogni 8 settimane) o secukinumab (somministrato alle settimane 0, 1, 2, 3, 4 e successivamente ogni 4 settimane) per un periodo di follow-up di 44 settimane.
L’endpoint primario era costituito dal raggiungimento del PASI 90 alla 48^ma settimana.
Al termine dello studio, un PASI 90 è stato raggiunto dall’84,5% dei pazienti in trattamento con guselkumab rispetto al 70,0% dei pazienti in trattamento con secukinumab (p<0,001). Un PASI 100 è stato ottenuto dal 58,2% dei pazienti trattati con guselkumab rispetto al 48,4% dei trattati con secukinumab (p<0,001). Lo studio ha inoltre evidenziato una maggiore rapidità di azione di secukinumab. Il maggior tasso di risposta con guselkumab si ottiene dopo 6 mesi di trattamento e si mantiene per circa un anno.
Il farmaco è attualmente in studio anche per l’artrite psoriasica e il morbo di Crohn.

Effetti indesiderati
In base ai dati riportati negli studi clinici, il farmaco appare ben tollerato, sebbene la durata dei trial stessi sia stata troppo breve per identificare eventuali effetti avversi rari o latenti.
Le reazioni avverse più comuni riscontrate durante il programma di sviluppo sono rappresentate dalle infezioni delle vie respiratorie superiori. Altri effetti avversi riportati hanno incluso gastroenterite, infezioni da Herpes Simplex, infezioni da tinea, cefalea, diarrea, artralgia, orticaria, reazioni nel sito di iniezione.

Avvertenze
Non ci sono dati sull’uso del farmaco nella popolazione pediatrica e in pazienti con compromissione epatica o renale.
Il trattamento con guselkumab non deve essere effettuato a soggetti con infezione attiva ma è opportuno che l’infezione sia stata risolta. Il farmaco inoltre è controindicato nei soggetti con tubercolosi attiva e pertanto prima di iniziare il trattamento i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi.

Modalità di somministrazione
La somministrazione del farmaco deve essere effettuata mediante iniezione sottocutanea. È importante tuttavia evitare di fare l’iniezione nelle zone cutanee che presentano psoriasi.

Posologia
La dose raccomandata è di 100 mg da somministrare mediante iniezione sottocutanea alla settimana 0 e alla settimana 4, seguita da una dose di mantenimento ogni 8 settimane.

Costo
Prendendo come riferimento il prezzo al pubblico, il costo di 3 mesi di terapia con il dosaggio e le cadenze delle somministrazioni raccomandate è di poco superiore ai 10.000 €. Tale cifra è simile ai 3 mesi di trattamento con secukinumab e quasi doppia rispetto allo stesso periodo di terapia con adalinumab. Risulta tuttavia inferiore al costo di ustekinumab.

Bibliografia
1. Tremfya. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20171110139063/anx_139063_it.pdf.
2. Takeshita J et al. Psoriasis and comorbid diseases: epidemiology. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 377 –390.
3. Blauvelt A et al. Efficacy and safety of guselkumab, an antiinterleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: results from the phase III, double-blinded, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 1 trial. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 405–417.
4. Reich K et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the treatment of patients with moderate to severe psoriasis with randomized withdrawal and retreatment: results from the phase III, double-blind, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 2 trial. J Am Acad Dermatol 2017; 76: 418-431.
5. Langley RG et al. Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis who have an inadequate response to ustekinumab: results of the randomized, double blind, phase III NAVIGATE. Br J Dermatol. 2018; 178: 114-123.

Data di Redazione 12/2018