Bezlotoxumab è un anticorpo monoclonale completamente umano, approvato - prima dalla FDA e poi autorizzato anche da EMA il 18/01/2017 (in Italia è disponibile da giugno 2018) - per la prevenzione della recidiva dell’infezione da Clostridium difficile (CDI, Clostridium Difficile Infection) negli adulti ad alto rischio di recidiva di CDI¹.
Si tratta del primo farmaco ad essere approvato per questa indicazione.
Il C. difficile è un batterio GRAM+ sporigeno, che produce due tossine, A e B. Queste tossine, soprattutto la tossina B che è più virulenta della tossina A, sono in grado di danneggiare la mucosa intestinale causando diarrea, anche grave, che nei casi più gravi può sfociare in colite pseudomembranosa. La terapia antibiotica standard (a base di metronidazolo, vancomicina o fidaxomicina) è in grado di debellare il batterio, ma non le tossine che possono persistere nell'organismo e, dopo qualche settimana dal termine della terapia, indurre una recidiva. Il tasso di recidiva è in genere del 20-25% ed aumenta con il numero di recidive. Rispetto all’episodio iniziale di CDI, la recidiva è più difficile da trattare ed è associata più frequentemente a ospedalizzazione, esiti più gravi e maggiori costi assistenziali².
Bezlotoxumab si lega con alta affinità alla tossina B di C. difficile e ne neutralizza l’attività. Previene la recidiva di CDI fornendo un’immunità passiva contro la tossina B prodotta a seguito dello sviluppo delle spore di C. difficile persistenti o di nuova acquisizione¹. Dal momento che non tratta l’infezione bezlotoxumab deve essere somministrato durante il ciclo di terapia antibatterica per CDI².
Bezlotoxumab viene somministrato per via endovenosa ed è pertanto immediatamente e completamente biodisponibile. Viene catabolizzato ed eliminato mediante processi di degradazione proteica; il metabolismo non contribuisce alla clearance del medicinale e l’emivita di eliminazione terminale (t½) è di circa 19 giorni¹.

Efficacia clinica
L’approvazione del bezlotoxumab si è basata sui risultati di due studi clinici di fase 3, multicentrici, in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo (MODIFY I e II), condotti su 1.554 adulti con test fecale positivo per i ceppi tossigeni di C. difficile³. Entrambi gli studi avevano gli stessi criteri di inclusione ed esclusione. Gli adulti con un episodio iniziale di CDI o con recidiva e che stavano ricevendo un trattamento antibiotico standard per CDI sono stati randomizzati a ricevere: bezlotoxumab, actoxumab (un anticorpo monoclonale che neutralizza l’attività della tossina A di C. difficile), actoxumab e bezlotoxumab oppure placebo. L’actoxumab in monoterapia non si è rivelato efficace e in associazione a bezlotoxumab non ha fornito benefici aggiuntivi, pertanto non sono stati condotti ulteriori studi su questo farmaco.
In entrambi gli studi il tasso di recidiva (misura di esito primario, definita come un nuovo episodio di CDI dopo la guarigione clinica iniziale nelle 12 settimane successive all’infusione di bezlotoxumab o placebo) è risultato significativamente più basso nel gruppo trattato con bezlotoxumab rispetto a placebo, sia quando usato in monoterapia (MODIFY I: 17% [67/386] vs. 28% [109/395]; adjusted difference, −10,1 punti percentuali; intervallo di confidenza IC95%, da −15,9 a −4,3; P<0,001; MODIFY II: 16% [62/395] vs. 26% [97/378]; adjusted difference, −9,9 punti percentuali; IC95%, da −15,5 a −4,3; P<0,001) sia in associazione a actoxumab (MODIFY I: 16% [61/383] vs. 28% [109/395]; adjusted difference, −11,6 punti percentuali; IC95%, da −17,4 a −5,9; P<0,001; MODIFY II: 15% [58/390] vs. 26% [97/378]; adjusted difference, −10,7 punti percentuali; IC95%, da −16,4 a −5,1; P<0,001).
Per quanto riguarda gli outcome secondari, l’incidenza di guarigione clinica prolungata nelle 12 settimane successive all’infusione è risultata significativamente superiore con bezlotoxumab rispetto a placebo in MODIFY II (66,8% vs. 52,1%; adjusted difference 14,7%, IC95% da 7,7 a 21,4; P<0,0001), ma non in MODIFY I (60,1% vs. 55,2%; adjusted difference 4,8%, IC95% da - 2,1 a 11,7%; P = 0,17).
Altro outcome secondario era il tasso di recidiva di CDI in sottogruppi di pazienti prestabiliti ad alto rischio di recidiva di CDI (Tabella 1). I risultati erano a favore di bezlotoxumab rispetto a placebo nei sottogruppi di pazienti con età ≥ 65 anni, con uno o più episodi pregressi di CDI, con immunosoppressione e con CDI clinicamente grave al momento dell’inclusione nello studio.


Non è stata rilevata alcuna differenza statistica significativa nel tasso di guarigione clinica dell’episodio iniziale di CDI tra il gruppo trattato con bezlotoxumab e quello che ha ricevuto placebo: 77% vs. 83% in MODIFY I; 83% vs. 78% in MODIFY II.
Tuttavia nel report di valutazione il CHMP dell’EMA ha messo in discussione la scelta della misura di outcome primario: i pazienti che non hanno ottenuto la guarigione clinica dell’episodio iniziale di CDI non sono stati valutati per l’insorgenza di recidiva dell’infezione; come tali, sono stati considerati non aventi recidiva di CDI e perciò valutati come trattamento di successo e non come non-responder. Sebbene questo fosse stato specificato nel piano di analisi iniziale, secondo il CHMP dell’EMA si tratta di un approccio discutibile. La guarigione clinica prolungata (outcome secondario) sembra essere una misura più appropriata, in quanto in questo caso i pazienti non-responder agli antibiotici non sono stati considerati come aventi un outcome positivo. Tuttavia per tale outcome, differenze significative sono risultate nell’analisi combinata, ma non nello studio clinico MODIFY I. Altre questioni discutibili sono risultate la scelta della popolazione in studio (non del tutto rappresentativa della popolazione target) e la rilevanza clinica delle differenze osservate tra il gruppo bezlotoxumab e il gruppo placebo, soprattutto nei pazienti che non presentavano i fattori di rischio prestabiliti. Per tale ragione l’EMA ha autorizzato l’uso del farmaco solo nei pazienti con prestabiliti fattori di rischio per l’insorgenza di recidiva.

Effetti indesiderati^1,2
Le reazioni avverse più comuni a seguito del trattamento con bezlotoxumab (riportate in ≥ 4% dei pazienti entro le prime 4 settimane successive all’infusione) sono state nausea, diarrea, piressia e cefalea. Queste reazioni avverse sono state riportate con una frequenza simile nei pazienti trattati con bezlotoxumab rispetto al gruppo placebo (62% vs. 61%).
Nei pazienti con un’anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF), l’uso di bezlotoxumab è stato associato a tassi più elevati, rispetto a placebo, di insufficienza cardiaca (12,7% vs. 4,8%) e di decesso (19,5% vs. 12,5%). Per tale ragione l’FDA ha raccomandato che, nei pazienti con CHF, il farmaco dovrebbe essere riservato solo ai casi in cui i benefici superano tale rischio. Tale raccomandazione non è stata invece riportata dall’EMA, ritenendo che, poiché i dati di sicurezza si riferiscono ad un piccolo campione di pazienti con anamnesi di CHF, non è possibile trarre conclusioni definitive su un qualsiasi incremento di rischio di reazioni avverse o reazioni avverse gravi in pazienti con CHF trattati con bezlotoxumab. Inoltre i dati complessivi attualmente disponibili sulla sicurezza del farmaco suggeriscono che non c’è una chiara evidenza che bezlotoxumab sia associato ad un effetto negativo sulla funzionalità cardiaca.

Avvertenze¹
Bezlotoxumab non è un trattamento per CDI e non ha effetto sull’episodio da CDI in corso. Pertanto deve essere somministrato durante il ciclo di terapia antibatterica per CDI. Non ci sono dati sull’efficacia di bezlotoxumab se somministrato dopo i primi 10-14 giorni dall’inizio della terapia antibatterica per CDI.
La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di 10 mg/kg una volta nell’arco di 60 minuti (non deve essere somministrato mediante infusione endovenosa rapida o bolo).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni, con compromissione renale o epatica.
La sicurezza e l’efficacia di bezlotoxumab nei bambini di età compresa fra 0 e 18 anni non è ancora stata stabilita e non vi sono dati disponibili.
I dati relativi all’uso di bezlotoxumab in donne in gravidanza sono in numero limitato; quelli sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva. Pertanto bezlotoxumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento.
Non è noto se bezlotoxumab sia secreto nel latte materno; tuttavia, data la possibilità che gli anticorpi monoclonali vengano escreti nel latte umano, si deve prendere in considerazione di interrompere l’allattamento qualora il trattamento con bezlotoxumab sia necessario.

Posologia
Deve essere somministrato durante il ciclo di terapia antibatterica per CDI in una singola infusione endovenosa di 10 mg/kg.

Costi⁴
Il costo al pubblico per un trattamento a base di una singola somministrazione di bezlotoxumab è di € 4868,68.

Bibliografia
1. ZINPLA. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 22/11/2018).
2. EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2016. Assessment report: Zinplava. Procedure No. EMEA/H/C/004136/0000, 22 November 2016. EMA/853812/2016. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso 22/11/2018).
3. Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR et al. Bezlotoxumab for Prevention of Recurrent Clostridium difficile Infection. N Engl J Med 2017;376:305-17.
4. AIFA. Determina 15 giugno 2018. Classificazione del medicinale per uso umano «Zinplava», ai sensi dell'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 977/2018). (18A04513) (GU Serie Generale n.151 del 02-07-2018).

Data di Redazione 12/2018